Uso del inhibidor de sulfatasas esteroideas STX64 para el tratamiento del envejecimiento.

Uso del inhibidor de sulfatasas esteroideas STX64 para el tratamiento del envejecimiento.

La presente invención se refiere al uso del inhibidor de la actividad de la enzima sulfatasa esteroidea STX64 para el tratamiento del envejecimiento y, por tanto, para incrementar la longevidad de los individuos o mejorar la calidad de vida de éstos. También se refiere a una composición cosmética que comprenda dicho inhibidor con ese fin.

La presente invención se encuadra en el campo de la medicina, veterinaria y la cosmética, específicamente dentro de los compuestos y composiciones útiles para tratar o retrasar los efectos indeseables asociados al envejecimiento e incrementar la longevidad de personas o animales.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

El envejecimiento es un problema que afecta a toda la humanidad y en una sociedad con una esperanza de vida cada vez mayor la incidencia de enfermedades relacionas con el envejecimiento es creciente. Por tanto, retrasar los efectos de éste se ha convertido durante muchos años en un objetivo muy interesante para la industria farmacéutica.

Actualmente, existe un creciente interés en la búsqueda de compuestos que retrasen el envejecimiento y algunos de los compuestos más prometedores son el resveratrol, los extractos de bayas o el tirasol.

Numerosos estudios en organismos modelo han mostrado que el resveratrol, una fitoalexina presente en una gran variedad de alimentos, como las uvas y sus derivados, tiene efectos beneficiosos contra enfermedades como la diabetes tipo II, enfermedades cardiovasculares y cáncer. Por sus propiedades antioxidantes se ha propuesto como compuesto contra el envejecimiento. Sin embargo, en humanos los ensayos con este compuesto no han conseguido mostrar el efecto antienvejecimiento esperado (Chung etal., 2012, Trends Cell Biol., 22(10):546-554).

Existe un interés creciente por los beneficios nutricionales de frutas y verduras y su papel en la prevención de enfermedades degenerativas, en especial los constituyentes de algunas bayas como los arándanos, los cuales están ya siendo distribuidos como

suplementos alimenticios en zumos concentrados y extractos (Krenn et al., 2007, Pharmazie, 62(11):803-812).

El tirosol es un compuesto fenólico presente en vinos, blancos y tintos, el aceite de 5 oliva virgen, el vermut y la cerveza. Su actividad antioxidante se ha demostrado in vitro, en humanos y en el organismo modelo Caenorhabditis elegans (Cañuelo et al., 2012, Mech Ageing Dev., 133(8):563-74).

Por otro lado, la sulfatasa esteroidea (STS) regula la formación de estrona y 10 dehidroepiandrosterona (DHEA), capaces de promover el crecimiento tumoral, mediante la desulfatación de sus correspondientes conjugados sulfatados. El uso de inhibidores de sulfatasas esteroideas es un procedimiento en auge por su potencial efecto terapéutico como droga antitumoral para diversos tipos de cáncer dependientes de hormonas, como el de mama, próstata, útero, endometrio o tiroides 15 (EP1568381A1). El inhibidor irreversible de sulfatasas esteroideas conocido con los

nombres 667 COLIMATE, STX 64, BN83495 o Irosustat ha sido el primer compuesto de este tipo que pasó a la fase de ensayos clínicos como terapia para cánceres dependientes de hormonas esteroideas (Purohit & Foster, 2012, J Endocrino!., 212(2) :99-110).

Además, distintos inhibidores de sulfatasas esteroideas también están en el punto de mira por su posible efecto terapéutico en el tratamiento de la endometriosis, la infertilidad, enfermedades autoinmunes, demencia o enfermedad de Alzheimer (EP1193250A1). También se han propuesto para controlar las respuestas 25 inmunológica e inflamatoria (EP0758230B1).

Por tanto, en la actualidad no existe ningún compuesto para el tratamiento efectivo del envejecimiento. Como consecuencia, es necesaria la búsqueda de nuevos blancos farmacológicos con relevancia clínica o cosmética que permitan desarrollar 30 compuestos que puedan usarse para el tratamiento de los efectos adversos asociados al envejecimiento y así retrasar el mismo.

DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN

La presente invención propone el uso de inhibidores de la actividad de la enzima sulfatasa esteroidea (STS) para el tratamiento del envejecimiento. Los ejemplos mostrados más adelante demuestran que la inhibición, total o parcial, de la actividad de esta enzima supone un retraso en el envejecimiento y, por tanto, un incremento significativo en la longevidad de los individuos tratados en comparación con los sujetos control.

Ante la falta de estrategias terapéuticas o cosméticas efectivas para el tratamiento farmacológico del envejecimiento y de sus efectos asociados, la presente invención proporciona una solución al problema de tratar el envejecimiento mediante el uso de inhibidores de la actividad de la enzima sulfatasa esteroidea.

Por ello, un primer aspecto de la invención se refiere al uso de al menos un inhibidor de la actividad de la enzima sulfatasa esteroidea para el tratamiento del envejecimiento o efectos asociados en humanos y/o animales, o alternativamente, al uso de al menos un inhibidor de la actividad de la enzima sulfatasa esteroidea para la elaboración de una composición para el tratamiento del envejecimiento o efectos asociados en humanos y/o animales. En adelante, para referirnos al uso descrito en este párrafo se empleará el término "uso de la presente invención" o "uso de la invención".

La "enzima sulfatasa esteroidea", "STS", "esteril-sulfatasa", "arilsulfatasa", "ASC" o "esteril-sulfatasa sulfohidrolasa" es la enzima microsomal que escinde grupos sulfato de las formas inactivas (sulfatadas) de varias hormonas esteroideas. Esta desulfatación de esteroides juega un papel importante en varios procesos fisiológicos tales como la maduración de células epidérmicas, la gestación y la respuesta inmune. Esta enzima se encuentra presente en una diversidad de organismos como por ejemplo en Homo sapiens, Pongo abelii, Nomascus leucogenys, Pan troglodytes, Macaca mulatta, Macaca fascicularis, Callithrix jacchus, C. elegans, Loxodonta africana, Aíiuropoda melanoleuca, Canis lupus famiiiaris, Equus caballus, Felis catus, Cavia porcellus, etc. En una realización preferida, la enzima sulfatasa esteroidea a la que se refiere la presente invención es la enzima de secuencia aminoacídica SEQ ID NO: 3, o enzima Sul-2 de C. elegans, la cual está codificada por la secuencia nucleotídica SEQ ID NO: 2. En otra realización preferida, la enzima sulfatasa

esteroídea a la que se refiere la presente invención es la enzima de humano EC 3.1.6.2, de 583 aminoácidos y SEQ ID NO: 1.

En la presente invención se demuestra de forma clara y no ambigua que mediante la inhibición específica de la actividad de la enzima STS se consigue aumentar la esperanza de vida de individuos a los que se les han administrado inhibidores de dicha actividad. En los ejemplos de la presente invención se demuestra, por tanto, que los antagonistas químicos específicos para la enzima STS, así como mutaciones de pérdida de función en el gen que codifica para la enzima, solucionan el problema técnico de la presente invención, suponiendo estos ejemplos una demostración clara de que inhibidores de muy diferente naturaleza tienen el mismo efecto técnico, por tanto la presente invención no debe limitarse al uso de los inhibidores concretos ensayados, sino que debe referirse a otros inhibidores conocidos para inhibir parcial o totalmente la actividad de la enzima en la fecha de presentación de la presente invención. En definitiva, la presente invención aporta al estado de la técnica que la inhibición de dicha actividad enzimática, mediante cualquier medio o producto, es útil en el tratamiento del envejecimiento.

El término "inhibidor de la actividad de la enzima sulfatasa esteroidea", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a una molécula que se une a cualquiera de los siguientes elementos: gen que codifica para la enzima sulfatasa esteroidea, factores de transcripción de dicho gen, cualquiera de los productos de expresión de dicho gen, por ejemplo, aunque sin limitarnos, al RNA mensajero o a la enzima sulfatasa esteroidea, y disminuye o inhibe la expresión y actividad de la molécula a la que se une, y/o su señalización intracelular, conduciendo así a una inhibición total o parcial de la actividad de la enzima sulfatasa esteroidea. En otra realización preferida, dicho inhibidor se selecciona de la lista que consiste, pero sin que sirva de limitación, en: antagonistas de la enzima sulfatasa esteroidea (preferiblemente químicos), ARN de silenciamiento o anticuerpo específico frente a la enzima sulfatasa esteroidea (preferiblemente el anticuerpo es monoclonal), en la presente invención este anticuerpo puede denominarse anticuerpo neutralizante del efecto de la enzima sulfatasa esteroidea. Ejemplos de inhibidores químicos de la actividad de la enzima sulfatasa esteroidea son, aunque sin limitarnos, los sustratos alternativos como los de la serie 2-(hidroxifenil) indol sulfato, los esteroides sintéticos o naturales con actividad

inhibitoria del STS como el 5-androsteno-3p, 17p-diol-3 sulfato, los inhibidores competitivos como E^MTP o EMATE,... [Seguir leyendo]

1. Uso del inhibidor de la actividad de la enzima sulfatasa esteroidea STX64 para la elaboración de una composición para el tratamiento del envejecimiento.

2. Uso según la reivindicación 1, donde la enzima sulfatasa esteroidea es la enzima de SEQ ID NO: 1.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde la composición es una 10 composición cosmética.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde la composición es un medicamento.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la composición además

comprende otro principio activo.

6. Uso según la reivindicación 5, donde el otro principio activo es un compuesto para el tratamiento del envejecimiento.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde la composición está formulada para su administración oral, tópica o parenteral.

8. Composición cosmética que comprende el inhibidor de la actividad de la enzima 25 sulfatasa esteroidea STX64.