USO DE UN INHIBIDOR DE IBAT PARA EL TRATAMIENTO O PROFILAXIS DEL ESTREÑIMIENTO.

Uso de un inhibidor de IBAT para el tratamiento o profilaxis del estreñimiento La presente invención se refiere a un nuevo tratamiento y/o profilaxis del estreñimiento funcional y del Síndrome de Intestino Irritable con predominio de estreñimiento (C-IBS). Más específicamente, la invención se refiere al uso de un inhibidor del transporte del ácido biliar del íleon (IBAT) en el tratamiento y/o profilaxis de estos trastornos, y composiciones farmacéuticas que comprenden dicho inhibidor del IBAT para uso en el tratamiento y/o profilaxis de estos trastornos, como se define en las reivindicaciones. El estreñimiento y/o sus síntomas asociados aflige a muchas personas en el Mundo Occidental, y la prevalencia es mucho mayor entre niños y personas ancianas. El estreñimiento se puede producir en una cantidad de hasta 20% de una población, dependiendo de factores demográficos, toma de muestras y definiciones usadas. En un estudio de aproximadamente 2000 personas en cinco países europeos diferentes (Gastroenterology 118:A720, 2000), una cantidad entre 6% y 23% de los sujetos afirmaron que habían experimentado estreñimiento durante los últimos 12 meses; aproximadamente el 20% de los sujetos había tomado un laxante dentro de ese período; y al menos un 10% experimentó dificultad, al menos una vez al mes, a la hora de defecar. En la 1991 National Health Interview Survey, alrededor de 4,5 millones de personas de los Estados Unidos de América afirmaron que estaban estreñidos la mayoría o todas las veces. Aquellos que afirmaban sufrir estreñimiento eran muy a menudo mujeres, niños, y adultos de una edad de 65 y más años. Las mujeres embarazadas también se quejan de estreñimiento, y es un problema habitual tras el nacimiento de los hijos o cirugía. Las mujeres constituyen el grupo más numeroso de pacientes con estreñimiento, y en la mayoría de los estudios el problema aumenta con la edad. Las encuestas de poblaciones occidentales han revelado IBS en 15-20% de adolescentes y adultos, con una mayor prevalencia en mujeres (la prevalencia es variable en otras poblaciones). El 30 a 35% de los pacientes con IBS tienen estreñimiento como síntoma principal, junto con dolor abdominal y/o malestar (C-IBS). Las causas del estreñimiento varían, e incluyen factores generales tales como el sexo, la edad, la nacionalidad, la dieta y el ejercicio; la anatomía y función colónicas, tales como los contenidos del lumen, la absorción de agua y sodio, el diámetro y longitud del colon y la función motora colónica; la función defecante tal como la defunción normal, fallo de relajación del complejo del esfínter anal, esfuerzos ineficaces, sensación rectal disminuida, y tamaño y consistencia de las heces; trastornos del anorrecto y de la base pélvica; y factores psicológicos y de comportamiento. Algunas enfermedades pueden provocar o dar como resultado estreñimiento, por ejemplo trastornos neurológicos tales como esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson; pseudo-obstrucción intestinal idiopática crónica; apoplejía y lesiones de la médula espinal; afecciones metabólicas y endocrinas, tales como diabetes, glándula tiroidea subactiva o sobreactiva, y uremia; y trastornos sistémicos, tales como amiloidosis, lupus y esclerodermia. También pueden provocar estreñimiento algunos tratamientos con fármacos, incluyendo analgésicos tales como opiáceos, anticolinérgicos tales como antiespasmódicos, antidepresivos tricíclicos, fenotiazolinas y antimuscarínicos; antagonistas del receptor de serotonina; y antiácidos que contienen calcio/aluminio. El estreñimiento funcional comprende un grupo de trastornos funcionales que presentan, como dificultad persistente, una defecación infrecuente o aparentemente incompleta. Es más habitual en mujeres, y habitualmente se encuentra que aumenta con la edad. El IBS comprende un grupo de trastornos funcionales del intestino en los que el malestar o dolor abdominal está asociado con defecación o un cambio en el hábito del intestino, y con características de defecación trastornada. El IBS tiene un curso recidivante crónico, y se solapa con otros trastornos gastrointestinales funcionales. Es responsable de elevados gastos médicos directos y costes indirectos, incluyendo absentismo laboral. Los síntomas asociados con el estreñimiento incluyen heces infrecuentes, la falta de necesidad para defecar, heces que son difíciles de defecar, esfuerzo ineficaz, la necesidad de dividir las heces, la sensación de evacuación incompleta, dolor anal o perianal, prolapso en el ano, y ensuciamiento de las ropas. El hinchamiento (distensión), malestar y dolor también son síntomas del estreñimiento. Cuando el dolor es un síntoma del estreñimiento, puede estar causado por diversos factores, que incluyen contracciones fuertes y distensión del intestino. También parece que hay una correlación entre las contracciones que se propagan a una amplitud elevada y el dolor en pacientes estreñidos (Dig Dis Sci 36, 827-862, 1991). Algunas veces se utilizan antiespasmódicos para aliviar este dolor, debido a que se cree que reducen las fuertes contracciones asociadas con el dolor (Pharmacol. Ther., 80, 49-98, 1998). Se ha encontrado que los compuestos antimuscarínicos atropina (Digestive Diseases & Sciences 40(6):1381- 7, 1995) y zamifenacina (Aliment. Pharmacol. Ther., 11, 561-8, 1997) reducen el dolor por estreñimiento. Los regímenes de tratamiento actuales para el propio estreñimiento incluyen: (i) fibra dietética; (ii) otros laxantes que se expanden dentro del colon cuando se mezclan con agua, tales como silio, metilcelulosa, y policarbofil cálcico; (iii) disolución de polietilenglicol (PEG); (iv) laxantes estimulantes, tales como bisacodilo, picosulfato de sodio, o sennósidos; (v) agonistas de 5-hidroxitriptamina 4 (5-HT4), tales como prucaloprida; (vi) enemas y supositorios; y (vii) cirugía; pero los resultados terapéuticos de estos tratamientos a menudo son decepcionantes y pueden dar como resultado efectos secundarios desagradables. Por ejemplo, un aumento de la fibra dietética a menudo no alivia 2   el estreñimiento, y en algunos casos realmente empeora los síntomas, por ejemplo agravando la sensación de distensión (Gut 27:41, 1986). Los otros laxantes que se expanden en el colon cuando se mezclan con agua a menudo fracasan por la misma razón, y en general los laxantes que se expanden en el colon cuando se mezclan con agua sólo son adecuados para un uso a largo plazo, no son apropiados para el alivio rápido del estreñimiento temporal. El uso de disoluciones de PEG puede ser eficaz, pero generalmente implica beber grandes volúmenes de fluido (aproximadamente un litro por día, durante un período de hasta tres días) lo cual, además de ser desagradable, es claramente inadecuado para pacientes, por ejemplo niños, que tienen dificultad para beber tales cantidades. Los tratamientos con laxantes estimulantes tienen muchos efectos secundarios bien documentados, y pueden dar como resultado una dependencia y abuso de laxantes. Los agonistas de 5-HT4, además de tener el efecto deseado en el colon, pueden afectar al vaciado gástrico y al intestino delgado (Clinical Pharmacology & Therapeutics, 67:2 (PII-33), 2000), dando como resultado diarrea. Los enemas y supositorios pueden dar como resultado un daño serio a la mucosa rectal; además, si se usan grandes volúmenes en un enema, entonces puede ocurrir una grave intoxicación con agua si se retiene el enema. La cirugía, por ejemplo una colectomía, puede ser eficaz, pero también se ha documentado que produce resultados insatisfactorios, por ejemplo puede ser necesaria una cirugía posterior, el estreñimiento puede persistir, o se puede desarrollar diarrea con incontinencia. También se ha documentado el efecto laxante de los ácidos biliares (Br J Surg 1979; 66; 776-9; Gut 1975, 16, 894- 902; y Gut 1973, 14, 348-353) y, aunque es factible administrar ácidos biliares de forma oral para el tratamiento del estreñimiento (Myo Clinic Proceedings, 1973, 48, 356), tienen un efecto indeseado sobre el intestino delgado, en el que aumentan la movilidad lo que potencialmente da como resultado efectos secundarios como la absorción reducida de los nutrientes. Existe claramente la necesidad de identificar tratamientos adicionales para el estreñimiento, y preferiblemente tratamientos más eficaces, o aquellos con efectos secundarios reducidos. En la bibliografía (véase más abajo) se han descrito muchos inhibidores de IBAT, y se han identificado como útiles en el tratamiento de estados y trastornos dislipidémicos, por ejemplo hiperlipidemia, y como útiles en la prevención y tratamiento de diferentes estados clínicos cardiovasculares, por ejemplo aterosclerosis. La razón para el tratamiento de un estado dislipidémico con un inhibidor de IBAT es que, aumentando la excreción de ácido biliar y colesterol, se... [Seguir leyendo]

1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1-fenil-1-[N-(carboximetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)--[N-(carboximetil)-carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1-fenil-1-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1-fenil-1-[N-(2-sulfoetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)--[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)--[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)--[N-(2-carboxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 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8   1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metoxi-8-[N-{(R)--[N-(2-sulfoetil)carbamoil]-4-hidroxibencil}carbamoilmetoxi]-2,3,4,5tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)--[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)--[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6pentahidroxihexil)carbamoil]bencil}carbamoil-metoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)--[N-((S)-1-carbamoil-2hidroxietil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)--[N-(hidroxil-carbamoilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)--{N-[2-(N-pirimidin-2-ilureido)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)--{N-[2-(N-piridin-2-ilureido)etil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi]- 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)--[N-(1-t-butoxi-carbonilpiperidin-4-il-metil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)--[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-[N-((R)--{N-[2-(3,4-dihidroxifenil)-2-metoxietil]carbamoil}bencil)carbamoilmetoxi]-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)--[N-(2-aminoetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5tetrahidro-1,5-benzotiazepina; 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)--[N-(piperidin-4-ilmetil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5tetrahidro-1,5-benzotiazepina; o 1,1-dioxo-3-butil-3-etil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)--[N-(2-N,Ndimetilaminosulfamoiletil)carbamoil]bencil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de tal sal, o un éster hidrolizable in vivo o una amida hidrolizable in vivo de los mismos, para uso en el tratamiento y/o profilaxis del estreñimiento, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. 2. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)-1-fenil-1-[N-(carboximetil)carbamoil]metil}carbamoilmetoxi)-2,3,4,5tetrahidro-1,5-benzotiazepina; o 1,1-dioxo-3,3-dibutil-5-fenil-7-metiltio-8-(N-{(R)--[N-(carboximetil)-carbamoil]-4-hidroxi-bencil}carbamoilmetoxi)- 2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepina. 3. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en el que el estreñimiento es estreñimiento disfuncional 4. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en el que el estreñimiento es síndrome de intestino irritable con estreñimiento predominante. 9