USO DE FUROATO DE MOMETASONA PARA TRATAR ENFERMEDADES DE LAS VIAS RESPIRATORIAS Y PULMONARES.

Uso de una suspensión acuosa de furoato de mometasona para la preparación de un medicamento para el tratamiento intranasal de una vez al día de rinitis alérgica en ausencia sustancial de absorción sistémica en la circulación sanguínea de dicho furoato de mometasona.

Uso de furoato de mometasona para tratar enfermedades de las vías respiratorias y pulmonares Introducción a la invención La presente invención se refiere al uso de una suspensión acuosa de furoato de mometasona para la preparación de medicamentos para tratamiento intranasal de una vez al día de rinitis alérgica en ausencia sustancial de absorción sistémica a la circulación sanguínea del furoato de mometasona y de los efectos secundarios asociados a tal absorción sistémica. El furoato de mometasona es un corticosteroide autorizado para uso dermatológico tópico para tratar manifestaciones inflamatorias y/o pruríticas de dermatosis sensible a corticosteroides. El compuesto puede prepararse según los procedimientos desvelados en las patentes de EE.UU. 4.472.393, 4.731.447 y 4.873.335. Ciertos corticosteroides, por ejemplo, el dipropionato de beclometasona, están comercialmente disponibles para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias y los pulmones tales como rinitis y asma bronquial. Sin embargo, la materia enseña que no cualquier corticosteroide que tenga actividad antiinflamatoria tópica es activo en el tratamiento de rinitis y/o asma. Además, aún cuando un corticosteroide tópicamente activo pueda presentar actividad en el tratamiento de asma bronquial, el uso a largo plazo de tales esteroides se ha limitado por la aparición de graves efectos secundarios sistémicos que incluyen supresión del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HPA). La introducción de esteroides tópicamente activos administrados por inhalación de dosis medida se ha reducido enormemente, pero no se han eliminado los efectos secundarios del sistema perjudiciales de la terapia con esteroides en el tratamiento de asma. Sin embargo, desafortunadamente, una gran porción de una dosis de corticosteroides inhalada es tragada por el paciente. Como ciertos corticosteroides están fácilmente biodisponibles, la porción tragada de la dosis puede alcanzar la circulación sistémica por el tracto gastrointestinal y puede producir efectos secundarios sistémicos no deseados. Algunos corticosteroides actualmente autorizados para tratar asma tienen biodisponibilidad sistémica después de la ingestión por vía oral de más del 10% (budesonida) o incluso del 20% (acetónido de triamcinolona y flunisolida) de la dosis de inhalación. Por tanto, un esteroide tópicamente activo que no está fácilmente biodisponible proporcionaría una ventaja terapéutica con respecto a los otros corticosteroides tópicamente activos que están más sistémicamente biodisponibles, y también sería superior a cualquier corticosteroide administrado por vía oral por deglución oral, por ejemplo, una disolución, comprimido o cápsula. Los documentos EP-A-0518601 y EP-A-0518600 se refieren ambos a formulaciones de aerosol no clorofluorocarbonadas que contienen un medicamento que puede ser furoato de mometasona y el uso de formulaciones para tratar asma. Wang y col., A Sensitive Enzyme Immunoassay (EIA) for Quantitation of Mometasone Furoate (SCH 32088) Directly in Biological Fluids, Faseb J., vol. 6, nº 4, 1992, página A1302, XP002183700 - Abstract trata un inmunoensayo enzimático competitivo para la determinación directa de furoato de mometasona en plasma humano. La formulación usada es una disolución de furoato de mometasona administrada por deglución oral al paciente. Lee y col., Anti-Inflammatory Steroids: Research Trends and New Compounds, Drugs Today, vol. 25, nº 9, septiembre de 1989 (1989-09), páginas 577-588, XP002183702, página 580, columna derecha identifica grandes grupos de esteroides antiinflamatorios que incluyen furoato de mometasona. Por tanto, se desearía encontrar un corticosteroide que fuera terapéuticamente eficaz en el tratamiento de rinitis alérgica y que también presentara baja biodisponibilidad y bajos efectos secundarios sistémicos. Resumen de la invención La presente invención proporciona el uso de una suspensión acuosa de furoato de mometasona para la preparación de un medicamento para tratamiento intranasal eficaz de una vez al día de rinitis alérgica en ausencia sustancial de absorción sistémica en la circulación sanguínea de dicho furoato de mometasona. La presente invención proporciona además el uso de una suspensión acuosa de furoato de mometasona para la preparación de un medicamento para producir una rápida aparición de la acción en el tratamiento de rinitis alérgica o estacional en ausencia sustancial de absorción sistémica en la absorción de la circulación sanguínea de dicho furoato de mometasona. Breve descripción de las figuras La Figura 1 ilustra gráficamente la variación con el tiempo (medido en horas) de las concentraciones en plasma de radiactividad total (medida en ng-eq/ml) tras la administración de furoato de mometasona marcado con tritio por diversas formulaciones y vías de administración a voluntarios masculinos. La curva representada con los círculos oscurecidos () representa las variaciones de concentraciones en plasma con el tiempo después de la administración del fármaco radiomarcado por suspensión oral; la curva representada con círculos blancos () representa la variación de concentraciones en plasma con el tiempo después de la administración del fármaco por 2   espray nasal; la curva representada con los cuadrados oscurecidos () representa la variación de concentraciones en plasma con el tiempo después de la administración por un inhalador de dosis medida; la curva representada con los cuadrados blancos () representan la variación de concentraciones en plasma con el tiempo después de la administración del fármaco por Gentlehaler; la curva representada con los triángulos oscurecidos () representa la variación de concentraciones en plasma con el tiempo después de la administración del fármaco por vía intravenosa y la curva representada con los triángulos blancos () representan las variaciones de concentración en plasma con el tiempo después de la administración del fármaco radiomarcado por disolución oral. Véanse las tablas en la sección de resultados en lo sucesivo. Descripción detallada de la invención y de las realizaciones preferidas Aunque los corticosteroides han sido eficaces en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias tales como asma, tal tratamiento con corticosteroides puede frecuentemente producir efectos secundarios sistémicos tales como supresión de la función del eje hipotálamo-hipófiso-suprarrenal (HPA) reduciendo la producción de corticotropina (ACTH), que a su vez conduce a una reducción de la secreción de cortisol por la glándula suprarrenal. Los inventores han descubierto sorprendentemente que el furoato de mometasona presenta efectos antiinflamatorios superiores en el tratamiento de rinitis alérgica actuando sobre superficies de las vías respiratorias superiores e inferiores y los pulmones a la vez que tiene un efecto sistémico sustancialmente mínimo. La sustancial minimización del efecto sistémico del furoato de mometasona administrado intranasalmente se ha medido por perfilado de metabolitos con cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) de la radiactividad en plasma de furoato de mometasona, su metabolismo de primer paso sustancialmente completo (>98%) en el hígado y por una reducción mínima en los niveles de secreción de cortisol. Cuando el furoato de mometasona se administra por inhalación nasal hay una ausencia sustancial de absorción sistémica en la circulación sanguínea del furoato de mometasona, es decir, esencialmente no hay fármaco parental (sustancialmente inferior al 1% de furoato de mometasona) que alcance la circulación sanguínea desde el tracto gastrointestinal. Cualquier furoato de mometasona encontrado en la circulación sanguínea después de que haya sido administrado por inhalación nasal ya ha pasado por los pulmones y/o tejido de las vías respiratorias. Por tanto, no hay fármaco desperdiciado (es decir, el fármaco que llega al tejido relevante en los pulmones y/o las vías respiratorias sólo por la circulación sanguínea). Por tanto, el furoato de mometasona es un fármaco ideal para tratar rinitis alérgica. La administración de furoato de mometasona a las superficies de las vías respiratorias de pacientes asmáticos maximizará el índice terapéutico. El término índice terapéutico como se usa en este documento significa la relación de eficacia local con respecto a seguridad sistémica. La eficacia local en asma de corticosteroides tales como furoato de mometasona se evalúa por la medición de la función pulmonar y la reducción en la frecuencia y la gravedad de síntomas. La seguridad sistémica de tales corticosteroides se mide normalmente por la función del eje HPA; otras medidas del efecto sistémico incluyen, por ejemplo, mediciones de la supresión del crecimiento, de la densidad ósea y del espesor de... [Seguir leyendo]

1. Uso de una suspensión acuosa de furoato de mometasona para la preparación de un medicamento para el tratamiento intranasal de una vez al día de rinitis alérgica en ausencia sustancial de absorción sistémica en la circulación sanguínea de dicho furoato de mometasona. 2. El uso de la reivindicación 1, en el que la formulación se administra en dosificaciones de 25, 50 ó 100 microgramos administrados dos veces a cada orificio nasal una vez al día para una dosis total de una vez al día de 100, 200 ó 400 microgramos.   11