Uso de edelfosina para la prevención y/o tratamiento de helmintiasis.

La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I)

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donde preferiblemente el compuesto es edelfosina (1-O-octadecil-2-O-metil-rac-glicero-3-fosfocolina), para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de helmintiasis, es decir, para su uso como antihelmíntico, preferiblemente para la prevención y/o el tratamiento de esquistosomiasis y/o estrongiloidiasis.

USO DE EDELFOSINA PARA LA PREVENCIÓN Y/O TRATAMIENTO DE HELMINTIASIS.

La presente invención se encuadra dentro del campo de la actividad terapéutica de compuestos o preparaciones medicinales, en concreto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I)

donde preferiblemente el compuesto es edelfosina (1-O- octadecil-2-O-metilrac-glicero-3-fosfocolina) , para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de helmintiasis, es decir, para su uso como antihelmíntico, preferiblemente para la prevención y/o el tratamiento de esquistosomiasis y/o estrongiloidiasis.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

Según la Organización Mundial de la Salud, las enfermedades infecciosas constituyen la primera causa de morbilidad y mortalidad en los países en vía de desarrollo (Morel, 2000, Parasitol Today, 16 (12) :522-8) . SIDA, tuberculosis y diarreas de diferentes etiologías son las más prevalentes, seguidas de enfermedades infecciosas típicamente tropicales causadas por organismos protistas como paludismo, tripanosomiasis o leishmaniasis, o causadas por helmintos, pertenecientes al reino animal, de mayor complejidad, como la filariasis, esquistosomiasis o estrongiloidiasis, etc. Algunas de ellas incluidas en las NTD (de las siglas en inglés Neglected Tropical Diseases) . Estas últimas enfermedades han ido reemergiendo a raíz de los movimientos migratorios y al auge del turismo internacional (Pardo et al., 2005. Semergen 2005, 31 (3) 109116) .

El control de estas enfermedades se basa, además de la aplicación de las medidas generales preventivas diferentes en cada una de ellas, principalmente, en el tratamiento farmacológico y en el desarrollo de vacunas efectivas. En la actualidad no existen vacunas comerciales disponibles para el control de estas enfermedades, aunque muchos grupos están trabajando en esta dirección (Martínez-Fernández et al., 2004. Vet Parasitol., 126 (3) :287-9; López Abán et al., 2008. MurVet Parasitol., 153 (1-2) :176-81) . Por el contrario, existen tratamientos farmacológicos frente a la mayor parte de ellas, basados en la utilización y la combinación de diferentes fármacos (Aparicio et al., 2003. Enferm Infecc Microbiol Clin., 21 (10) :579-92) .

Independientemente del escenario se han descrito resistencias a la mayoría de los fármacos utilizados. Bien conocido son las resistencias causadas por los fármacos antipalúdicos (Woodrow y Krishna, 2006. Cell Mol Life Sci., 63 (14) :1586-96) . La OMS recomienda la búsqueda continua de nuevos antimaláricos con vistas a paliar este efecto. No son menores las resistencias descritas frente a los fármacos de elección contra las leishmaniasis, como los antimoniales pentavalentes, pentamidina, anfotericina B, paramomicina, etc. (Croft et al., 2006. Indian J Med Res., 123 (3) :399-410; Loiseau y Bories, 2006. Curr Top Med Chem., 6 (5) :539-50) . Incluso existen resistencias descritas para los antihelmínticos más utilizados. Hay evidencias de resistencias al praziquantel tanto en personas tratadas en zonas endémicas de esquistosomiasis (Ribeiro Dos Santos et al., 2006. Parasitol Res, 99 (5) : 50521) , como en viajeros que visitan dichas zonas (Alonso et al., 2006. Am J Trop Med Hyg., 74 (2) :342-4) . También son conocidas las resistencias generadas frente a derivados bencimidazólicos, o frente a ivermectina (Kohler, 2001. Int J Parasitol., 31 (4) :336-45) , este último es el tratamiento de elección de la estrongiloidosis. Por estas razones es necesario el desarrollo de nuevos fármacos útiles contras estas enfermedades.

Los denominados lípidos sintéticos antitumorales (ATLs, synthetic "antitumor lipids") constituyen una prometedora familia de compuestos anticancerosos que a diferencia de la mayoría de los antitumorales utilizados en clínica en la actualidad no tiene como diana el ADN (Gajate y Mollinedo, 2002. Curr Drug Metab., 3 (5) :491-525; Mollinedo et al., 2004. Curr Med Chem., 11 (24) :3163-84) . Los ATLs pueden clasificarse en dos grandes categorías: a) los fosfolípidos alquiléter, conocidos colectivamente como éter lípidos antitumorales o análogos de alquil-lisofosfolípidos, de los que su prototipo es la edelfosina (1-O-octadecil2-O-metil-rac-glicero-3-fosfocolina) ; b) las alquilfosfocolinas, de las que su prototipo es la miltefosina (hexadecilfosfocolina) (Gajate y Mollinedo, 2002. Curr Drug Metab, 3 (5) : 491-525; Mollinedo et al., 2004. Curr Med Chem., 11 (24) :3163-84) . Aunque se ha considerado que los ATLs y como prototipo la edelfosina actúan de forma similar, ciertas diferencias parecen emerger entre ambos tipos de familias de ATLs. La edelfosina induce apoptosis de forma selectiva en células tumorales (Mollinedo et al, 1997. Cancer Res, 57 (7) : 13208) , a través de un nuevo mecanismo de acción que implica la activación intracelular del receptor de muerte Fas/CD95 mediante su reclutamiento y concentración en los denominados "lípids rafts" (Gajate y Mollinedo, 2001. Blood, 98 (13) : 3860-3; Gajate et al., 2004. J Exp Med, 200 (3) : 353-65) . La edelfosina, actuando a través de este mecanismo, parece ser particularmente eficaz frente a malignidades hematológicas (Gajate y Mollinedo, 2007. Blood, 109 (2) : 711-9) . La acción antitumoral de la edelfosina es más potente que la miltefosina, comportándose como el ATL con mayor actividad anticancerosa. En tumores sólidos parece actuar vía un mecanismo diferente que implica la activación de la apoptosis a través del retículo endoplásmico (Nieto-Miguel et al., 2006. J Biol Chem, 281 (21) : 14833-40; Nieto-Miguel, 2007. Cancer Res., 67 (21) : 10368-78) . Por otra parte, aunque el proceso de apoptosis se inicie a través de distintos mecanismos, la mitocondria es fundamental en la inducción de apoptosis por edelfosina (Gajate et al, 2000. Int J Cancer, 86 (2) : 208-18; Vrablic et al, 2001. Faseb J, 15 (10) : 1739-44) . Los datos obtenidos hasta el momento indican que la edelfosina induce la muerte de las células tumorales a través de la activación directa de la maquinaria apoptótica y de esta forma podría considerarse como un buen inductor de apoptosis en distintos sistemas.

Es conocido que la edelfosina ha sido empleada para el tratamiento de organismos sencillos pertenecientes al reino Protista como Leishmania amazonensis (Santa-Rita et al., 2004. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 54: 704-710) , Leishmania infantum (Alzate et al., 2008. Antimicrobial agents and chemotherapy, 52 (10) : 3779-3782) o se ha demostrado que induce alteraciones en la membrana plasmática de Tr y panosoma cruzi (Santa-Rita et al., 2006. Parasitol Res, 100:187-190) . Sin embargo, hasta la fecha actual, los fármacos usados para el tratamiento de enfermedades causadas por protistas (por ejemplo, antimoniales pentavalentes, pentamidina, anfotericina B o paramomicina para el tratamiento de la leishmaniasis) se han mostrado inservibles en el tratamiento de enfermedades causadas por organismos superiores como por ejemplo los helmintos, tratadas por ejemplo con praziquantel (esquistosomiasis) o con ivermectina (estrongiloidosis) .

Por tanto, persiste el problema de encontrar fármacos eficaces para el tratamiento de enfermedades causadas por helmintos como esquistosomiasis o estrongiloidosis, alternativos a los escasos fármacos usados actualmente, cuyo único uso está provocando la aparición de resistencias de dichos helmintos a los tratamientos efectuados.

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de un fosfolípido alquiléter de fórmula (I) , preferiblemente la edelfosina, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de helmintiasis, es decir, para su uso como antihelmíntico, preferiblemente para la prevención y/o el tratamiento de esquistosomiasis y/o estrongiloidiasis.

A pesar de que los fármacos conocidos usados para el tratamiento de enfermedades parasitarias producidas por protistas, como por ejemplo Leishmania sp., no muestran resultados satisfactorios en el tratamiento de enfermedades causadas por parásitos más complejos como por ejemplo los helmintos, los inventores de la presente invención, han demostrado que la edelfosina es eficaz en la disminución de la carga helmíntica en hospedadores de dichos parásitos. Concretamente, tal como puede verse en los ejemplos, la edelfosina es capaz de actuar en una fase temprana de la esquistomatosis, suponiendo ello un efecto profiláctico de enorme interés. Por otra parte, la edelfosina también es capaz de actuar reduciendo la carga helmíntica de Strongiloides. El efecto técnico mostrado en la presente invención es la eficacia en el tratamiento de esquistosomiasis y/o estrongiloidiasis...

1. Uso de un compuesto de fórmula general (I) , o cualquiera de sus sales, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables, Donde: R1 se selecciona entre un alquilo (C14-C30) , un alquenilo (C14-C30) , un alquinilo (C14-C30) o un grupo -CH2-CH (OR3) -CH2-O-R4; R3 es un alquilo (C1-C8) , R4 se selecciona entre un alquilo (C12-C30) , un alquenilo (C12-C30) , un alquinilo (C12-C30) :

R2 se selecciona entre un grupo de fórmula (II) , (III) ó (IV) :

(II) (III) (IV)

para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de helmintiasis.

2. Uso según la reivindicación 1, donde R1 es un alquilo (C14-C20) .

3. Uso según la reivindicación 2, donde R1 es un alquilo (C16-C18) .

4. Uso según la reivindicación 1, donde R1 es un grupo -CH2-CH (OR3) CH2-O-R4.

5. Uso según la reivindicación 4, donde R3 es un alquilo (C1-C3) .

6. Uso según la reivindicación 5, donde R3 es un metilo.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, donde R4 es un alquilo (C14-C20) .

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R2 es un grupo de fórmula (II) .

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde R2 es un grupo de fórmula (III) .

10.Uso según la reivindicación 1, donde dicho compuesto se selecciona entre miltefosina, edelfosina o perifosina.

11.Uso del compuesto según la reivindicación 10, donde dicho compuesto es edelfosina.

12.Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de esquistosomiasis, producida por al menos un platelminto parásito del género Schistosoma.

13.Uso según la reivindicación 12, donde la esquistosomiasis está producida por al menos un platelminto parásito del género Schistosoma en una fase temprana inmadura.

14.Uso según la reivindicación 13, donde la fase temprana inmadura es esquistosómula.

15.Uso según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, donde el platelminto parásito del género Schistosoma se selecciona de la lista que comprende Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium, Schistosoma intercalatum, Schistosoma japonicum o Schistosoma mekongi.

16.Uso según la reivindicación 15, donde el platelminto parásito del género Schistosoma es Schistosoma mansoni.

17.Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de estrongiloidiasis, producida por al menos un nemátodo parásito del género Strongyloides.

18.Uso según la reivindicación 17, donde el nemátodo parásito del género Strongyloides se selecciona de la lista que comprende Strongyloides venezuelensis, Strongyloides stercoralis o Strongyloides fuelleborni.

19.Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, donde el medicamento además comprende al menos otra sustancia activa.

20.Uso según la reivindicación 19, donde la sustancia activa es un agente antiparasitario.

21.Uso según la reivindicación 20, donde el agente antiparasitario es un agente antihelmíntico.

22. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, donde el medicamento además comprende praziquantel, o cualquiera de sus sales, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables.

23.Uso según cualquiera de las reivindicaciones 17 ó 18, donde el medicamento además comprende ivermectina, o cualquiera de sus sales, isómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables.

24.Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, donde el 10 medicamento además comprende al menos un excipiente y/o al menos un vehículo farmacéuticamente aceptables.

25.Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, donde el medicamento se presenta en una forma adaptada a la administración 15 por vía oral.

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

Nº solicitud: 201031387

ESPAÑA

Fecha de presentación de la solicitud: 16.09.2010

Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl. : Ver Hoja Adicional DOCUMENTOS RELEVANTES

85. 864. Todo el documento. 1-25 A AZZOUZ, S. y col. Leishmanicidal activity of Edelfosine, Mitelfosine and Ilmofosine. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2005, Vol. 96, Nº 1, página.

6. 65. Todo el documento. 1-25 A FAGHIRI, Z. & SKELLY, P.J. The role of tegumental aquaporin from the human parasitic worm, Schistosoma mansoni, in osmoregulation and drug uptake. The FASEB Journal 2009, Vol. 23, Nº 8, páginas 2780-2789. 1-25 Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº : Fecha de realización del informe 14.07.2011 Examinador E. Albarrán Gómez Página 1/4

INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

Nº de solicitud: 201031387

CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUD A61K31/685 (2006.01)

A61P33/10 (2006.01) A61P33/12 (2006.01) Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)

A61K, A61P

Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, MEDLINE, BIOSIS, EMBASE, REGISTRY, HCAPLUS

Informe del Estado de la Técnica Página 2/4

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201031387

Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 14.07.2011

Declaración

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986) .

Base de la Opinión.

La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

Informe del Estado de la Técnica Página 3/4

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201031387

1. Documentos considerados.

A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.

85. 864. Todo el documento. D03 AZZOUZ, S. y col. Leishmanicidal activity of Edelfosine, Mitelfosine and Ilmofosine. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2005, Vol. 96, Nº 1, página.

6. 65. Todo el documento. D04 FAGHIRI, Z. & SKELLY, P.J. The role of tegumental aquaporin from the human parasitic worm, Schistosoma mansoni, in osmoregulation and drug uptake. The FASEB Journal 2009, Vol. 23, Nº 8, páginas 2780-2789.

2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración La presente invención tiene por objeto el uso de un compuesto de fórmula general (I) , en concreto del compuesto conocido como Edelfosina para la prevención y/o tratamiento de las helmintiasis, esquistosomiasis y/o estrongiloidiasis. La descripción de la presente solicitud solo aporta datos experimentales que avalan la actividad de Edelfosina contra Schistosoma y Strongyloides. No se incluyen datos experimentales para los compuestos Miltefosina y Perifosina que apoyen su actividad antihelmíntica. El documento D01 describe la acción antitumoral de la Edelfosina en tumores sólidos y su posible mecanismo de acción que implica la activación de la apoptosis a través del retículo endoplasmático. El documento D02 analiza la distribución tisular y el comportamiento farmacocinético de la Edelfosina en ratones sanos, inmunodeficientes y inmunodeficientes con tumores. En el documento D03 describe la actividad contra Leishmania de Edelfosina, Miltefosina e Ilmofosina. El documento D04 se refiere al papel de la proteína tegumental de Schistosoma mansoni aquaporin en la osmoregulación y en la penetración de drogas. No se ha encontrado divulgado en el estado de la técnica el uso de Edelfosina para la prevención y/o tratamiento de las helmintiasis, esquistosomiasis y/o estrongiloidiasis. Por lo tanto se considera que la invención recogida en las reivindicaciones 1 a 25 de la presente solicitud tiene novedad e implica actividad inventiva (Art.6.1 y 8.1. LP 11/1986) .

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