USO DE DERIVADOS DE SULFAMIDAS COMO NEUROPROTECTORES.
Uso de derivados de sulfamidas como neuroprotectores.
La presente invención se refiere al uso de un grupo de derivados de sulfamidas con capacidad neuroprotectora que son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades que tienen asociada muerte celular,
tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson (formas esporádicas y formas hereditarias), isquemia cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo post-encefálítico, así como otras enfermedades raras que cursan con neurodegeneración como la enfermedad de Huntington y las ataxias espinocerebelosas.
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201130486.
Solicitante: FUNDACIÓN INSTITUTO MEDITERRÁNEO PARA EL AVANCE DE LA BIOTECNOLOGÍA Y LA INVESTIGACIÓN SANITARIA (IMABIS).
Inventor/es: GOYA LAZA,MARIA PILAR, FERNANDEZ ESPEJO,EMILIO, PAEZ PROSPER, JUAN ANTONIO, RODRIGUEZ DE FONSECA,FERNANDO, ROMERO CUEVAS,MIGUEL, SUAREZ PEREZ,Juan.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/18 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Sulfamidas (compuestos que contienen un grupo para N-benceno-sulfonil-N A61K 31/63).
- A61P25/16 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Medicamentos contra el Parkinson.
- A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
- C07C307/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 307/00 Amidas de ácidos sulfúricos, es decir, compuestos en los que átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, de grupos sulfato han sido sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que tienen átomos de nitrógeno de grupos sulfamida unidos a átomos de carbono acíclicos.
PDF original: ES-2389416_A1.pdf
Fragmento de la descripción:
Uso de derivados de sulfamidas como neuroprotectores
La presente invención se refiere al uso de un grupo de derivados de sulfamidas con capacidad neuroprotectora que son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades que tienen asociada muerte celular, tales como enfermedades neurodegenerativas.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
La gran incidencia de las enfermedades neurodegenerativas y de las enfermedades asociadas al envejecimiento es un problema de primer orden en todo el mundo. Por ello es necesaria la búsqueda de compuestos neuroprotectores que eviten o palien dichas enfermedades. De todas ellas, Ia enfermedad de Alzheimer (EA) es la más prevalente, estimándose que en el año 2040, 81 millones de personas sufrirán esa enfermedad (Blennow et al., Lancet 2006; 368: 387-403) . Sólo en España se estima que más de medio millón de personas sufren actualmente EA. Los costes asociados a esta enfermedad son proporcionalmente altos, y se calcula que el coste total derivado del cuidado de los enfermos de Alzheimer es de 81.000 y 22.000 millones de euros en Estados Unidos y en el Reino Unido, respectivamente. Actualmente no existen fármacos eficientes que prevengan o impidan esta enfermedad, con Io que la búsqueda y validación de nuevos compuestos neuroprotectores que eviten el daño neuronal es una necesidad.
La enfermedad de Parkinson es la segunda entidad neurodegenerativa, tras la enfermedad de Alzheimer, y afecta globalmente al 0, 3% de la población. Esta prevalencia sube con la edad, alcanzando el 1% en las personas mayores de 60 años. Esta enfermedad causa también una profunda discapacidad y un enorme costo social. Aunque existen tratamientos sintomáticos para la misma, ninguno de los disponibles detiene el curso de la enfermedad y, además, debido a la neurodegeneración progresiva, estos medicamentos pierden eficacia con el paso del tiempo (de Lau LM, Breteler MM (2006) . "Epidemiology of Parkinson's disease". Lancet Neurol. 5 (6) : 525–35) .
La búsqueda de tratamientos para las enfermedades neurodegenerativas se ha de centrar, por tanto, en la identificación de productos neuroprotectores. En la actualidad, se están siguiendo diferentes estrategias para la obtención de nuevos compuestos, una vez que se ha visto que los actuales fármacos ofrecen pocos beneficios a los pacientes, retrasando temporalmente (en el mejor de los casos un año) , algunos síntomas de la dolencia, pero no evitando su evolución. Mientras que en la enfermedad de Alzheimer, las opciones terapéuticas actuales se basan en la inhibición de la acetilcolinesterasa con fármacos como el donepezilo, la galantamina o Ia rivastigmina, o en la capacidad de la memantina en antagonizar un receptor de glutamato, el NMDA (ácido N-metil-D-aspártico) , en la enfermedad de Parkinson el tratamiento sintomático sigue centrándose en la L-DOPA, agonistas dopaminergicos, inhibidores de la monoamino oxidasa B (selegilina) , bloqueantes de canales de calcio (isradipina) o factores neurotróficos (GDNF) .
En todas estas enfermedades se evidencia la puesta en marcha de mecanismos celulares que conducen a la neurodegeneración y que incluyen el estrés oxidativo, el depósito intra y extracelular de ciertas proteínas con capacidad neuroinflamatoria y neurotóxica, y la muerte celular programada vía apoptosis o autofagia. No existe en el mercado ninguna terapia neuroprotectora capaz de prevenir o detener la neurodegeneración.
En este sentido, se siguen desarrollando nuevas moléculas con capacidad neuroprotectora y aplicación en las enfermedades de Alzheimer y Parkinson utilizando como dianas biológicas los receptores de acetilcolinesterasa (Weill M et al. WO2006097588 (A1) ) , de glutamato (Verleye M et al. EP1745786 (A1) ) y de adenosina (Mayer S; Schann S. WO2010084425 (A1) ) . Por otro lado, también se han descrito compuestos fenólicos agonistas del receptor para proliferador de peroxisomas PPAR-gamma (Simpkins J; Aoun P. US2004224995 (A1) ) y derivados aromáticos cannabinoides (Hampson AJ. et al. US6630507 (B1) ) como agentes antioxidantes y neuroprotectores.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una serie de compuestos de estructura diferente a las descritas anteriormente modelizados a partir de lípidos bioactivos derivados de las aciletanolamidas, estructuras capaces de interaccionar con los receptores para cannabinoides y los PPAR-alfa. Estos derivados de sulfamidas han demostrado poseer la capacidad de disminuir la muerte celular en un cultivo neuronal que ha sido expuesto a un daño por neurotoxinas.
En un primer aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) :
(I) donde: R1 se selecciona de entre H o un alquilo C1-C5, y R2 es un grupo alquilo C12-C20.
o bien una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo, de ahora en adelante compuesto de la invención, para la fabricación de un medicamento para prevención y/o tratamiento de daños en tejido neuronal. Alternativamente, se refiere al uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para prevención y/o tratamiento de enfermedades que cursan con neurodegeneración.
En la presente invención se entiende como daño neuronal o neurodegeneración la condición patológica que causa una disfunción en la actividad neuronal normal o la muerte por necrosis o apoptosis de éstas. Esta condición puede estar causada por diversos factores, entre otros, hipoxia, estrés oxidativo, neurotoxinas etc. que van asociados a varias patologías y enfermedades del sistema nervioso.
Preferiblemente, el daño en tejido neuronal está relacionado con una enfermedad que se selecciona entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson (formas esporádicas y formas hereditarias) , isquemia cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo post-encefálítico, así como otras enfermedades raras que cursan con neurodegeneración como la enfermedad de Huntington y las ataxias espinocerebelosas. Por tanto, otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula
(I) según se ha descrito antes, para la fabricación de un medicamento para prevención y/o tratamiento de una enfermedad que se selecciona de entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson (formas esporádicas y formas hereditarias) , isquemia cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo postencefálítico, así como otras enfermedades raras que cursan con neurodegeneración como la enfermedad de Huntington y las ataxias espinocerebelosas.
En una realización preferida, R1 es un grupo propil.
En otra realización preferida, R2 es un grupo alquilo C16-C20. En otra realización más preferida, R2 es octadecil.
En otra realización preferida, el compuesto de fórmula (I) es N-octadecil-N’-propilsulfamida.
El término “alquilo” se refiere, en la presente invención, a radicales de cadenas hidrocarbonadas que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 5 o de 12 a 20, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, propilo, etilo, metilo, isopropilo, tetradecanoico, hexadecanoico, octadecanoico, etc.
En otro aspecto, la presente invención de refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) en la elaboración de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de daños en tejido neuronal.
Los compuestos de la presente invención han sido modelizados en base a ligandos naturales de receptores para proliferadores de peroxisomas como las aciletanolamidas. Estos ligandos naturales tienen capacidad antioxidante, anti-inflamatoria y analgésica, inhibidora de la ingesta de alimentos e inductora de balance calórico negativo. Los compuestos de la presente invención se han identificado como activadores de receptores para proliferadores de peroxisomas tipo alfa, capaces por tanto de activar procesos antiinflamatorios en los tejidos corporales, incluido el cerebro, aunque pudieran tener otros mecanismos de actuación.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I) , sus isómeros, solvatos, derivados o sales, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Uso de un compuesto de fórmula (I) :
(I)
donde:
R1 se selecciona de entre H o un alquilo C1-C5, y
R2 es un alquilo C12-C20.
o bien una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptables del
mismo, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de daños en tejido neuronal.
2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el daño en tejido neuronal está relacionado con
una enfermedad que se selecciona entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo post-encefálítico, enfermedad de Huntington y ataxias espinocerebelosas.
3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde R1 es un grupo propil.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R2 es un grupo alquilo C16-C20.
20 5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R2 es un grupo octadecil.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el compuesto de fórmula (I) es Noctadecil-N’-propilsulfamida.
7. Uso de un compuesto de fórmula (I) para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención del daño en tejido neuronal.
25 8. Uso según la reivindicación 7 donde el daño en tejido neuronal está relacionado con una enfermedad que se selecciona entre enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, isquemia cerebral, esclerosis lateral amiotrófica, parkinsonismo post-encefálítico, enfermedad de Huntington y ataxias espinocerebelosas.
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