Uso del componente neurotóxico de una toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un músculo espástico por medio de administración subcutánea

Uso del componente neurotóxico de toxinas botulínicas para el tratamiento de músculos espásticos.

Campo de la invención

La presente invención proporciona nuevos usos del componente neurotóxico de las toxinas botulínicas.

Antecedentes de la invención

Hasta ahora, las toxinas botulínicas, en particular la toxina botulínica tipo A, han sido utilizadas en el tratamiento de varios trastornos neuromusculares y estados que implican espasmos musculares; por ejemplo, estrabismo, blefaroespasmos, tortícolis espasmódica (distonía cervical), distonía oromandibular y disfonía espasmódica (distonía laríngea). La toxina se une rápida y fuertemente a las terminales presinápticas colinérgicas del nervio e inhibe la exocitosis de acetilcolina mediante la disminución de la frecuencia de liberación de acetilcolina. Esto da como resultado una parálisis local y por lo tanto una relajación del músculo afectado por el espasmo.

Como ejemplo del tratamiento de trastornos neuromusculares, véase la patente de EE.UU. Nº 5.053.005 de Borodic, que sugiere el tratamiento de la curvatura de la columna vertebral juvenil, es decir, escoliosis, con un inhibidor de la liberación de acetilcolina, preferentemente la toxina botulínica A.

Para el tratamiento del estrabismo con toxina botulínica tipo A, véase Elston, J S, et al British Journal of Ophthalmology, 1985, 69 718-724 y 891-896. Para el tratamiento del Blefaroespasmo con toxina botulínica tipo A, véase Adenis, J P, et al, J Fr Ophthalmol, 1990, 13 (5) en las páginas 259-264. Para el tratamiento de la bizquera, véase Elston, J S, Eye, 1990, 4(4): VII. Para el tratamiento de la distonía tortícolis espasmódica y oromandibular, véase Jankovic, et al, Neurology, 1987, 37, 616-623.

La disfonía espasmódica ha sido tratada con toxina botulínica tipo A. Véase Blitzer et al, Ann. Otol. Rhino. Laryngol, 1985, 94, 591-594. La distonía lingual fue tratada con toxina botulínica tipo A de acuerdo con Brin et al, Adv. Neurol. (1987) 50, 599-608. Finalmente, Cohen et al, Neurology (1987) 37 (Suppl. 1), 123-4, describen el tratamiento del calambre del escribiente con la toxina botulínica tipo A.

La expresión "toxina botulínica" es una expresión genérica que abarca las familias de las toxinas producida por la bacteria anaeróbica Clostridium botulinum y, hasta la fecha, 7 neurotoxinas inmunológicamente distintas han sido identificadas. Estas han recibido las denominaciones A, B, C, D, E, F y G. Para más información referente a las propiedades de las distintas toxinas botulínicas, se hace referencia al artículo de Jankovic y Brin, The New England Journal of Medicine, Nº. 17, 1990, pp 1186-1194, y al estudio de revisión de Charles L. Hatheway en el capítulo 1 del libro titulado Botulinum Neurotoxin and Tetenus Toxin, L.L. Simpson, Ed., publicado por Academic Press Inc. de San Diego, California 1989, cuya descripción se incorpora a esta como referencia.

El componente neurotóxico de la toxina botulínica tiene un peso molecular de aproximadamente 150 kiloDaltons y se piensa que comprende una corta cadena polipeptídica de alrededor de 50 kD que se considera responsable de las propiedades tóxicas de la toxina, por ejemplo, al interferir en la exocitosis de la acetilcolina, disminuyendo la frecuencia de liberación de acetilcolina, y en una cadena polipeptídica más larga de cerca de 100 kD que se cree es necesaria para permitir la unión de la toxina a la membrana presináptica.

Las cadenas "corta" y "larga" están unidas entre sí por medio de puentes simples de disulfuro. (Cabe destacar que ciertos serotipos de toxina botulínica, por ejemplo, del tipo E, pueden existir en forma de proteína de una sola cadena y sin cortes, en lugar de una doble cadena. La forma de una sola cadena es menos activa, pero puede convertirse en la correspondiente cadena doble mediante cortes con una proteasa, por ejemplo, tripsina. Ambas, la cadena sencilla y la doble, son útiles en el método de la presente invención).

En general, se conocen cuatro grupos fisiológicos de C. Botulinum (I, II, III, IV). Los organismos capaces de producir una toxina serológicamente distinta pueden provenir de más de un grupo fisiológico. Por ejemplo, las toxinas de tipo B y F pueden ser producidas por cepas del Grupo I o II. Además, han sido identificadas otras cadenas de especies de clostridial (C. Baratii, tipo F; C. Butyricum, tipo E; C. Novyi, tipo C₁ o D) que pueden producir neurotoxinas botulínicas.

Los conjugados con inmunotoxina de ricina y anticuerpos, que se caracterizan por tener aumentada su citotoxicidad mediante la mejora de la afinidad a la superficie celular, están descritas en la memoria de Patente Europea 0129434. Los inventores advierten que la toxina botulínica puede ser utilizada en lugar de la ricina.

La toxina botulínica se obtiene comercialmente mediante la creación y crecimiento de cultivos de C. Botulinum en un fermentador y recogiendo y purificando más tarde la mezcla fermentada de acuerdo con técnicas conocidas.

La toxina botulínica tipo A, el tipo de toxina generalmente utilizado para tratar estados neuromusculares, está en la actualidad comercialmente disponible en distintas compañías; por ejemplo, en Porton Products Ltd. Reino Unido, bajo el nombre comercial "DYSPORT", y en Allergan, Inc., Irvine, California, bajo el nombre comercial BOTOX®.

Es un objeto de la invención proporcionar nuevos tratamientos de un músculo espástico.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un uso del componente neurotóxico de una toxina botulínica, como se define en las reivindicaciones adjuntas.

El componente neurotóxico es preferiblemente del tipo de toxina botulínica B, C, D, E, F o G.

Cada serotipo de toxina botulínica ha sido identificado como proteínas inmunológicamente diferentes a través del uso de anticuerpos específicos. Por ejemplo, si el anticuerpo (antitoxina) reconoce, esto es, neutraliza la actividad biológica de, por ejemplo, el tipo A, no reconocerá los tipos B, C, D, E, F o G.

Aunque todas las toxinas botulínicas parecen ser zinc-endopeptidasas, el mecanismo de acción de los distintos serotipos, por ejemplo, A y E dentro de la neurona, parecen ser diferentes al del tipo B. Además, el "receptor" de la superficie neuronal para la toxina, parece ser diferente en cada serotipo.

En el área de uso de las toxinas botulínicas de acuerdo con la presente invención, con respecto a los sistemas orgánicos que implican la liberación de neurotransmisor, se espera introducir las toxinas A, B, C, D, E, F y G directamente mediante inyección local.

Descripción detallada

El componente neurotóxico de una toxina botulínica utilizada de acuerdo con la presente invención es preferiblemente de las toxinas botulínicas tipo A, B, C, D, E, F o G.

Los grupos fisiológicos de los tipos de Clostridium botulinum aparecen en la lista de la Tabla I.

TABLA I Grupos fisiológicos de Clostridium botulinum

Estos tipos de toxinas pueden ser producidos por selección del grupo fisiológico apropiado de organismos Clostridium botulinum. Los organismos designados como Grupo I, hacen referencia normalmente a proteolíticos y producen toxinas botulínicas de los tipos A, B, y F. Los organismos designados como Grupo II son sacarolíticos y producen toxinas botulínicas de los tipos B, E y F. Los organismos designados como Grupo III producen sólo toxinas botulínicas de los tipos C y D, y se distinguen de los organismos de los Grupos I y II por la producción de cantidades significativas de ácido propiónico. Los organismos del Grupo IV sólo producen neurotoxina tipo G. La producción de una cualquiera y de todos los tipos de toxina botulínica A, B, C, D, E, F y G está descrita en el Capítulo I de "Botulinum Neurotoxin and Tetanus Toxin", citado anteriormente, y/o las referencias allí citadas. Los tipos de toxina botulínica B, C, D, E, F y G también se pueden obtener de varias especies de clostridia.

Actualmente, catorce especies de clostridia son consideradas patógenas. La mayoría de las cepas patógenas producen toxinas que son responsables de varios signos y síntomas patológicos. Han sido aislados organismos...

1. Uso del componente neurotóxico de una toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un músculo espástico por medio de administración subcutánea.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, por el que el componente neurotóxico es de una toxina botulínica de tipo A, B, C, D, E, F o G.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el componente neurotóxico tiene un peso molecular de alrededor de 150 kilodaltons.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que le componente neurotóxico tiene un peso molecular de alrededor de 50 kilodaltons.