Un anticuerpo monoclonal anti-CD40 humano que es capaz de unirse específicamente a un antígeno CD40 humano expresado sobre la superficie de una célula que expresa CD40 humano,

en el que dicho anticuerpo monoclonal está exento de actividad agonista significativa, por lo que, cuando dicho anticuerpo monoclonal se une al antígeno CD40 expresado sobre la superficie de dicha célula se inhibe el crecimiento o diferenciación de dicha célula, para usar en un procedimiento para tratar a un sujeto humano por mieloma múltiple, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz del anticuerpo monoclonal anti CD40 humano, en el que dicho anticuerpo monoclonal anti CD40 humano se selecciona del, grupo constituido por:

a) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo capaz de unirse al anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o al anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543;

Uso de anticuerpos monoclonales anti-CD40 antagonistas para el tratamiento del mieloma múltiple.

Campo de la invención

La invención se refiere a procedimientos para el tratamiento del mieloma múltiple usando anticuerpos monoclonales anti CD40 antagonistas.

Antecedentes de la invención

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia maligna de células B que se caracteriza por la acumulación latente en la médula ósea de células plasmáticas secretoras con un índice de proliferación bajo y un ciclo de vida extendido. En última instancia, la enfermedad ataca a los huesos y a la médula ósea, y tiene como resultado múltiples tumores y lesiones a lo largo de todo el sistema esquelético. Aproximadamente un 1% de todos los cánceres, y ligeramente más del 10% de todas las neoplasias malignas hematológicas, se puede atribuir al mieloma múltiple. La incidencia del MM aumenta en la población anciana, con una mediana de edad en el momento del diagnóstico de aproximadamente 61 años. Los protocolos terapéuticos anteriores, que incluyen una combinación de agentes quimioterapéuticos, tales como vincristina, BCNU, melfalán, ciclofosfamida, adriamicina y prednisona o dexametasona, dan un índice de remisión completa de únicamente aproximadamente 5% y la mediana de la supervivencia es de aproximadamente 36-48 meses desde el momento del diagnóstico. Los recientes avances usando quimioterapia de dosis elevadas seguido por el transplante autólogo de médula ósea o de células madre de sangre periférica (PBMC) han aumentado el índice de remisión completa y la duración de la remisión. No obstante, la supervivencia global sólo se ha prolongado ligeramente y no se han obtenidos pruebas de una curación. En última instancia, todos los pacientes de MM recaen, incluso con una terapia de mantenimiento con interferón alfa (IFN-a) solo o en combinación con esteroides.

La eficacia de los regímenes terapéuticos quimioterapéuticos disponibles para el MM está limitada por el bajo índice de proliferación celular y el desarrollo de resistencias a múltiples fármacos. Para más del 90% de los pacientes de MM, la enfermedad se convierte en quimiorresistente. Como resultado, se están buscando regímenes terapéuticos alternativos apuntan a inmunoterapia dirigida a antígenos de superficie como el CD20 y el CD40 sobre las células plasmáticas.

El antígeno CD40 es un antígeno de superficie celular de 55 kDa presente en la superficie tanto de las células B normales como de las células B neoplásicas humanas, células dendríticas, células presentadoras de antígenos (APC), células endoteliales, células monocíticas y células epiteliales. La unión del ligando de CD40 al antígeno CD40 en la superficie de la célula B estimula la célula B, causando la maduración de la célula B a una célula plasmática que secreta altos niveles de inmunoglobulinas solubles. Las células B malignas de diversos tumores de linaje de células B niveles altos de CD40 y parecen depender de la señalización de CD40 para la supervivencia y proliferación. Por tanto, las células transformadas de pacientes con linfomas de células B de bajo y alto grado, leucemia linfoblástica aguda de células B, mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloblástica y enfermedad de Hodgkin expresan el antígeno CD40. Es importante el hecho de que el CD40 se encuentra en un mayor porcentaje de mielomas múltiples en comparación con el CD20 (Maloney y col. (1999) Semin. Hematol. 36 (Suppl. 3): 30-33).

Dado el mal pronóstico de los pacientes de mieloma múltiple se necesitan protocolos de tratamiento alternativos.

Los documentos WO 01/83755 y WO 02/28480 describen anticuerpos capaces de unirse al CD40, procedimientos para producir estos anticuerpos y procedimientos para su uso.

Ellmark y col. (Immunology 2002, 106, 456-463) informan sobre la modulación de la interacción CD40-ligando de CD40 usando fragmentos de anticuerpos anti CD40 de cadena simple humanos.

Breve resumen de la invención

La invención proporciona un anticuerpo monoclonal anti-CD40 humano que es capaz de unirse específicamente a un antígeno CD40 humano expresado sobre la superficie de una célula que expresa CD40 humano, en el que dicho, anticuerpo monoclonal está exento de actividad agonista significativa, de modo que, cuando dicho anticuerpo monoclonal se une al antígeno CD40 expresado sobre la superficie de dicha célula se inhibe el crecimiento o diferenciación de dicha célula, para usar en un procedimiento para tratar a un sujeto humano por mieloma múltiple, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz del anticuerpo monoclonal anti CD40 humano, en el que dicho anticuerpo monoclonal anti CD40 humano se selecciona del, grupo constituido por:

a) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo capaz de unirse al anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o al anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543;

b) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano que se muestra en la SEC ID Nº 10 o la SEC ID Nº 12;

c) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano que se muestra en la SEC ID Nº 10 o la SEC ID Nº 12; y

d) un anticuerpo monoclonal que compite con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543 en un ensayo de unión competitiva.

La invención también proporciona un anticuerpo monoclonal anti-CD40 humano que es capaz de unirse específicamente al antígeno CD40 humano, en el que dicho anticuerpo monoclonal está exento de actividad agonista cuando se une al antígeno CD40. para usar en un procedimiento para inhibir el crecimiento de las células de mieloma múltiple que expresan antígeno CD40, en el que dicho procedimiento comprende poner en contacto dichas células con una cantidad eficaz del anticuerpo monoclonal anti CD40 humano, en el que dicho anticuerpo monoclonal anti CD40 humano se selecciona del, grupo constituido por:

a) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo capaz de unirse al anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o al anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543;

b) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano que se muestra en la SEC ID Nº 10 o la SEC ID Nº 12;

c) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano que se muestra en la SEC ID Nº 10 o la SEC ID Nº 12; y

d) un anticuerpo monoclonal que compite con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543 en un ensayo de unión competitiva.

La invención también proporciona el uso de una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal que es capaz de unirse específicamente a un antígeno CD40 humano expresado sobre la superficie de una célula que expresa CD40 humano a en la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto humano por mieloma múltiple, en el que dicho, anticuerpo monoclonal está exento de actividad agonista significativa, de modo que, cuando dicho anticuerpo monoclonal se une al antígeno CD40 expresado sobre la superficie de dicha célula se inhibe el crecimiento o diferenciación de dicha célula, en el que dicho anticuerpo monoclonal anti CD40 humano se selecciona del, grupo constituido por:

a) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo capaz de unirse al anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o al anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada...

1. Un anticuerpo monoclonal anti-CD40 humano que es capaz de unirse específicamente a un antígeno CD40 humano expresado sobre la superficie de una célula que expresa CD40 humano, en el que dicho anticuerpo monoclonal está exento de actividad agonista significativa, por lo que, cuando dicho anticuerpo monoclonal se une al antígeno CD40 expresado sobre la superficie de dicha célula se inhibe el crecimiento o diferenciación de dicha célula, para usar en un procedimiento para tratar a un sujeto humano por mieloma múltiple, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz del anticuerpo monoclonal anti CD40 humano, en el que dicho anticuerpo monoclonal anti CD40 humano se selecciona del, grupo constituido por:

a) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo capaz de unirse al anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o al anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543;

b) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano que se muestra en la SEC ID Nº 10 o la SEC ID Nº 12;

c) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano que se muestra en la SEC ID Nº 10 o la SEC ID Nº 12; y

d) un anticuerpo monoclonal que compite con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543 en un ensayo de unión competitiva.

2. Un anticuerpo monoclonal anti-CD40 humano que es capaz de unirse específicamente al antígeno CD40 cuando se une al antígeno CD40, para usar en un procedimiento para inhibir el crecimiento de las células de mieloma múltiple que expresan antígeno CD40, en el que dicho procedimiento comprende poner en contacto dichas células con una cantidad eficaz del anticuerpo monoclonal anti CD40 humano, en el que dicho anticuerpo monoclonal anti CD40 humano se selecciona del, grupo constituido por:

a) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo capaz de unirse al anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o al anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543;

b) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano que se muestra en la SEC ID Nº 10 o la SEC ID Nº 12;

c) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano que se muestra en la SEC ID Nº 10 o la SEC ID Nº 12; y

d) un anticuerpo monoclonal que compite con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543 en un ensayo de unión competitiva.

3. Uso de una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal que es capaz de unirse específicamente a un antígeno CD40 humano expresado sobre la superficie de una célula que expresa CD40 humano a en la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto humano por mieloma múltiple, en el que dicho, anticuerpo monoclonal está exento de actividad agonista significativa, de modo que, cuando dicho anticuerpo monoclonal se une al antígeno CD40 expresado sobre la superficie de dicha célula se inhibe el crecimiento o diferenciación de dicha célula, en el que dicho anticuerpo monoclonal anti CD40 humano se selecciona del, grupo constituido por:

a) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo capaz de unirse al anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o al anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543;

b) un anticuerpo monoclonal, que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano que se muestra en la SEC ID Nº 10 o la SEC ID Nº 12;

c) un anticuerpo monoclonal, que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano que se muestra en la SEC ID Nº 10 o la SEC ID Nº 12; y

d) un anticuerpo monoclonal, que compite con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543 en un ensayo de unión competitiva.

4. Uso de una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal anti CD40 humano que es capaz de unirse específicamente a un antígeno CD40 en la fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento de células de mieloma múltiple que expresan el antígeno CD40, en el que dicho anticuerpo monoclonal está exento de actividad agonista significativa cuando está unido al antígeno CD40, en el que dicho anticuerpo monoclonal anti CD40 humano se selecciona del, grupo constituido por:

a) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo capaz de unirse al anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o al anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543;

b) un anticuerpo monoclonal, que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano que se muestra en la SEC ID Nº 10 o la SEC ID Nº 12;

c) un anticuerpo monoclonal, que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano que se muestra en la SEC ID Nº 10 o la SEC ID Nº 12; y

d) un anticuerpo monoclonal, que compite con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543 en un ensayo de unión competitiva.

5. Un procedimiento in vitro para inhibir el crecimiento de células de mieloma múltiple que expresan antígeno CD40, en el que dicho procedimiento comprende poner en contacto dichas células con una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal anti CD40 humano que es capaz de unirse específicamente a dicho antígeno CD40, en el que dicho anticuerpo monoclonal está exento de actividad agonista significativa cuando está unido al antígeno CD40, en el que dicho anticuerpo se selecciona del, grupo constituido por:

a) un anticuerpo monoclonal que se une a un epítopo capaz de unirse al anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o al anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543;

b) un anticuerpo monoclonal, que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-87 de la secuencia de CD40 humano que se muestra en la SEC ID Nº 10 o la SEC ID Nº 12;

c) un anticuerpo monoclonal, que se une a un epítopo que comprende los residuos 82-89 de la secuencia de CD40 humano que se muestra en la SEC ID Nº 10 o la SEC ID Nº 12; y

d) un anticuerpo monoclonal, que compite con el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 o el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543 en un ensayo de unión competitiva.

6. El anticuerpo monoclonal, uso o procedimiento de las reivindicaciones 1-5, en el que dicho anticuerpo se selecciona del grupo constituido por el anticuerpo monoclonal CHIR-5.9 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5542 y el anticuerpo monoclonal CHIR-12.12 que puede obtenerse de la línea celular de hibridoma depositada en la ATCC como Depósito de Patente Nº PTA-5543.

7. El anticuerpo monoclonal, uso o procedimiento de las reivindicaciones 1-5, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo monoclonal seleccionado del grupo constituido por:

8. El anticuerpo monoclonal, uso o procedimiento de las reivindicaciones 1-5, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo monoclonal que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo constituido por:

9. El anticuerpo monoclonal, uso o procedimiento de las reivindicaciones 1-5, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo monoclonal que comprende una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo constituido por:

10. El anticuerpo monoclonal, uso o procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho anticuerpo monoclonal se une a dicho antígeno CD40 humano con una afinidad (K_D) de al menos 10^-6 M.

11. El anticuerpo monoclonal, uso o procedimiento de la reivindicación 10, en el que dicho anticuerpo monoclonal se une a dicho antígeno CD40 humano con una afinidad (K_D) de al menos 10^-8 M.

12. El anticuerpo monoclonal, uso o procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho anticuerpo monoclonal es un fragmento de unión a antígeno de dicho anticuerpo monoclonal anti CD40, en el que el fragmento conserva la capacidad para unirse de forma específica a dicho antígeno CD40 humano.

13. El anticuerpo anticuerpo monoclonal, uso o procedimiento de la reivindicación 12, en el que dicho fragmento se selecciona del grupo constituido por un fragmento Fab, un fragmento F(ab')₂, un fragmento Fv y un fragmento Fv de cadena sencilla.

14. El anticuerpo monoclonal, uso o procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho anticuerpo monoclonal se produce en una línea celular CHO.