Uso del ácido maslínico para el tratamiento de patologías y sus síntomas mediante la inhibición de COX-2.

La presente invención se refiere al uso del ácido maslínico o mezclas naturales, sintéticas o semisintéticas ricas en maslínico, o de una composición que contenga dicho ácido, para el tratamiento de procesos patológicos que cursen con la activación de la COX-2. Entre otros, para el tratamiento sintomático y/o regenerativo de artrosis, artritis reumatoide, fibromialgias, ciática y otras molestias articulares de difícil diagnóstico. También se refiere a su administración por vía tópica

Uso del ácido maslínico para el tratamiento de patologías y sus síntomas mediante la inhibición de COX-2.

La presente invención se refiere al uso del ácido maslínico y cualquiera de sus derivados para el tratamiento de procesos patológicos relacionados con la inhibición de la ciclooxigenasa-2 endógena (COX-2). Más concretamente para el tratamiento sintomático y/o regenerativo de artrosis, artritis reumatoide, fibromialgias, ciática y otras molestias articulares de difícil diagnóstico. También se refiere a la administración por vía tópica de una composición, que comprende ácido maslínico, cualquiera de sus derivados, o mezclas naturales, sintéticas o semisintéticas ricas en maslínico o sus derivados.

Estado de la técnica anterior

El ácido oleanólico (3-betahidroxi-28-carboxiolean-12-eno) es un ácido triterpénico ubícuamente repartido en el reino vegetal. Así, la base de datos fitoquímica del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos recoge su presencia en casi un centenar de plantas, entre las que se encuentra la Olea europaea, así como una serie de actividades biológicas comprobadas (antiabortivo, anticariogénico, antifertilidad, antihepatotóxico, antiinflamatorio, antisarcómico, preventivo del cáncer, cardiotónico, diurético, hepatoprotector y uterotónico).

El ácido maslínico (2-alfa,3-betadihidroxi-28-carboxiolean-12-eno), también denominado ácido crataególico, es un ácido mucho menos repartido en la naturaleza, habiendo sido detectado en una decena de plantas. Se conoce su actividad como antihistamínico y antiinflamatorio, aunque su escasez hace que no se haya estudiado extensamente. El aislamiento de los ácidos oleanólico y maslínico de las ceras de la superficie del fruto de la Olea europaea, ha sido descrito [Bianchi,G., Pozzi,N. And Vlahov, G. Phytochemistry (1994) 37, 205-207] mediante la extracción metanólica de olivas previamente lavadas con cloroformo. La separación de este tipo de ácidos ha sido descrita mediante cromatografía en contracorriente de alta velocidad (HSCCC) [Du, Q.Z., Xiong, X.P. and Ito, Y.; Journal of Liquid Chromatography (1995) 18, 1997-2004].

La Universidad de Granada, en su solicitud de patente ES2111498 describe un procedimiento de aprovechamiento industrial de los ácidos oleanólico y maslínico contenidos en los subproductos de la molturación de la aceituna. Este procedimiento permite obtener un material adecuado para multitud de aplicaciones.

Existe en la actualidad, un gran número de patentes en las que el ácido maslínico actúa como componente activo: agente antitumoral US2003153538 o WO0252956; inductor de apoptosis WO03057224; alimento anorético WO203039270 y WO03011267; agente externo para la piel y blanqueador US2003133958; lesiones vasculares WO02078685.

En algunas publicaciones se sugiere que este triterpeno puede tener también una actividad antiinflamatoria (Marquez-Martin A, De La Puerta R, Fernandez-Arche A, Ruiz-Gutierrez V, Yaqoob P. Cytokine. (2006) Dec; 36 (5-6):211-7). En este documento también se describe que el ácido maslínico inhibe la liberación de IL-6 y TNFa y la producción de NO y del peróxido de hidrógeno (ROS) en macrófagos peritoneales murinos estimulados con LPS, un efecto que los mismos autores no encuentran en células mononucleares de sangre periférica humana. En todo caso, lo que estas discrepancias ponen de manifiesto es que las respuestas no son homogéneas y por tanto no son predecibles, lo que hace necesario el estudio en cada modelo y/o tipo de tejido.

Por otro lado, las prostaglandinas son sintetizadas a partir del ácido araquidónico (y de otros ácidos grasos insaturados C20 llamados eicosanoides) siguiendo la vía metabólica de la ciclooxigenasa (COX), una enzima ampliamente distribuida que es capaz de producir un ciclo y de introducir oxígenos en los precursores para crear las prostaglandinas que derivan todas ellas ácido prostanoico. Existen dos isoformas distintas bien identificadas de ciclooxigenasa que son la COX-1 y COX-2. La COX-1 se expresa constitutivamente en muchos tejidos, donde regula funciones fisiológicas importantes. Por ejemplo, la COX-1 cataliza la producción de prostaglandinas por el endotelio y por la mucosa gástrica, lo que conduce a efectos antitrombogénicos y citoprotectores, respectivamente La COX-2, que es la forma inducible, es indetectable en la mayor parte de los tejidos La COX-2 es una isoforma específica derivada de un gen diferente del que codifica la COX-1. La expresión de la COX-2 aumenta durante el desarrollo y la inflamación, pero su expresión constitutiva permanece baja en la mayoría de los órganos, excepto en el cerebro.

Las prostaglandinas, en particular la PGE₂, ejercen múltiples funciones fisiológicas y fisiopatológicas. Así, las concentraciones bajas de PGE₂ mantienen la integridad de la mucosa gástrica normal y la homeostasis de los fluidos y electrólitos mientras que los niveles de este mediador están implicados en los procesos inflamatorios.

Otros metabolitos del ácido araquidónico son los isoprostranos. Estos metabolitos son parecidos estructuralmente a las prostaglandinas y son generados por la oxidación de los ácidos grasos de la membrana plasmática.

En la actualidad está ampliamente reconocido que los isoprostanos representan un de los mejores marcadores celulares y sistémicos del estrés oxidativo. Ya que se ha demostrado la actividad antioxidante del ácido maslínico es posible que este compuesto pueda inhibir la formación de isoprostranos (Marquez-Martin A, De La Puerta R, Fernandez-Arche A, Ruiz-Gutierrez V, Yaqoob P. Cytokine. (2006) Dec; 36(5-6):211-7); Montilla MP, Agil A, Navarro MC, Jimenez MI, Garcia-Granados A, Parra A, Cabo MM. Planta Med. (2003) May;69(5):472-4).

Según el Centro Médico de la Universidad de Maryland en lo que a tratamiento de la artritis reumatoide, este tratamiento se puede hacer, en principio, con inhibidores de la COX-2, indicando que "Los inhibidores COX-2 bloquean una enzima que favorece la inflamación, llamada COX-2" pero no contemplan tratamientos eficaces por administración tópica. Inicialmente se creía que esta clase de drogas funcionaba tan bien como las drogas anti- inflamatorias sin esteroides (NSAID), pero con menos problemas estomacales. Sin embargo, numerosos informes de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares han llevado a la FDA a evaluar de nuevo la relación riesgo-beneficio de los COX-2. El rofecoxib (Vioxx®) y el valdecoxib (Bextra®) han sido retirados del mercado norteamericano después de los informes sobre ataques cardíacos en pacientes que los estaban tomando. Celecoxib (Celebrex®) aún está disponible, pero con una etiqueta de fuerte advertencia y con la recomendación de que sea prescrito en la dosis más baja y durante el menor tiempo posible. Los pacientes deben consultarle al médico si este medicamento es apropiado y seguro para ellos.

Los medicamentos antimaláricos como hidroxicloroquina (Plaquenil®) y sulfasalazina (Azulfidine®) también son beneficiosos por lo general en unión con metotrexato. Pero los beneficios de estos medicamentos pueden tomar de semanas a meses para manifestarse y ya que están asociados con efectos colaterales tóxicos, es un imperativo realizar control frecuente con pruebas sanguíneas mientras se estén usando.

Los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) son un tipo de medicamentos relativamente nuevos que se utilizan para tratar la enfermedad autoinmune y son entre otros: etanercept (Enbre®I), infliximab (Remicade®) y adalimumab (Humira®). Adalimumab® y Etanercept® son medicamentos inyectables, mientras que Infliximab se suministra por vía intravenosa.

Otro medicamento relativamente nuevo es la Anakinra inyectable (Kineret ®), una proteína artificial que bloquea la proteína inflamatoria interleucina-1. Este medicamento se utiliza para disminuir la progresión de moderado a grave de la artritis reumatoidea activa en pacientes de más de 18 años que no hayan respondido a uno o más de los DMARD (en inglés Medicamentos Antirreumáticos Modificadores de la Enfermedad). El Kineret® se puede utilizar con otro DMARD o con inhibidores del factor de necrosis tumoral.

Otros medicamentos que suprimen el sistema inmune, como azatioprina (Imuran®) y ciclofosfamida (Cytoxan®), se utilizan algunas veces en personas que han fracasado con otras terapias. Estos medicamentos, que están asociados con efectos secundarios tóxicos, se reservan...

1. Uso del ácido maslínico o cualquiera de sus derivados para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de patologías que cursen con la activación de la COX-2.

2. Uso del ácido maslínico o cualquiera de sus derivados para la elaboración de un medicamento para la regeneración tisular condrocitaria.

3. Uso del ácido maslínico o cualquiera de sus derivados según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de patologías seleccionadas de la lista que comprende: artrosis, artritis reumatoides, ciática, fibromialgias, tendinitis rotuliana o juanete.

4. Composición farmacéutica que comprende ácido maslínico o cualquiera de sus derivados para el tratamiento de enfermedades que cursen con la activación de la COX-2.

5. Composición farmacéutica según la reivindicación 4 que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5 que además comprende ácido oleanólico.

7. Composición según reivindicación 6 donde la relación entre el ácido maslínico y el ácido oleanólico es de entre 2:1 y 6:1.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 4-7 en una forma adaptada a la administración tópica.

9. Composición según reivindicaciones 4 a 8, donde el ácido maslínico o cualquiera de sus derivados se obtiene de un extracto de planta del género Olea.

10. Composición según reivindicaciones 4 a 9, donde el ácido maslínico o cualquiera de sus derivados se obtiene de un subproducto industrial de planta del género Olea.

11. Composición según reivindicaciones 4 a 9, donde el ácido maslínico o cualquiera de sus derivados se encuentran en una proporción de entre el 0,5% y el 3% del total de la composición.