Compuestos de urea asimétricos y procedimiento para producir compuestos asimétricos por reacción de adición asimétrica de conjugado usando dichos compuestos como catalizador.

Un compuesto representado por la fórmula (I):**Fórmula**

en donde

X es un átomo de azufre;

C* y C** son cada uno independientemente un carbono asimétrico, y las configuraciones absolutas de C* y C** son ambas configuraciones S o ambas configuraciones R;

R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es metilo, etilo, o isopropilo, o forman isoindolina junto con el átomo de carbono al que están unidos;

R3 es un grupo fenilo que opcionalmente tiene sustituyente(s) seleccionado(s) entre grupo(s) haloalquilo C1- 12, grupo(s) nitro, grupo(s) ciano y -COOR25 en donde R25 es un grupo alquilo C1-12;

R4 y R5 forman un ciclohexano junto con los carbonos asimétricos a los que están respectivamente unidos; y

R6 y R7 son cada uno un átomo de hidrógeno,

o una sal del mismo.

Compuestos de urea asimétricos y procedimiento para producir compuestos asimétricos por reacción de adición asimétrica de conjugado usando dichos compuestos como catalizador

Campo Técnico

La presente invención se refiere a un novedoso compuesto de urea asimétrico útil como catalizador para la síntesis asimétrica. Además, la presente invención se refiere a un método de producción de compuestos asimétricos, el cual comprende una reacción de adición conjugada asimétrica usando el compuesto de urea asimétrico como catalizador.

Antecedentes de la Técnica

Los compuestos asimétricos obtenidos por la reacción de adición conjugada asimétrica a olefina deficiente en electrones tales como compuesto de nitroolefina, compuesto de carbonilo a,(3-¡nsaturado y similares son útiles como intermediarios para sintetizar aminas, aminoácidos, agentes farmacéuticos, compuestos químicos agrícolas, aditivos alimenticios y similares (por ejemplo, Journal of the American Chemical Society, vol. 124, N° 44, p. 13.97-13.15 (22)), y hasta ahora se ha informado de diversos métodos de producción.

Sin embargo, muchos de ellos requieren una cantidad estequiométrica de un reactivo asimétrico (Journal of the American Chemical Society, vol. 124, N° 39, p. 11.689-11.698 (22)), y la mayoría de las reacciones de adición conjugada asimétrica catalítica requieren estrictas condiciones de reacción o implican el uso de un catalizador metálico (Tetrahedron, vol. 58, N° 29, p. 5.773-5.778 (22) y Synlett, edición especial, p. 879-887 (21)), lo cual causa coste y funcionamiento ineficiente, así como problemas medioambientales.

Como reacción de adición conjugada asimétrica catalítica sin usar un catalizador metálico, se ha informado de una reacción Michael a un compuesto de nitroolefina usando L-prolina como catalizador (Synlett, vol. 1, p. 26-28 (22)). Sin embargo, su estereoselectividad era insatisfactoriamente baja.

Además, se ha informado de una reacción Michael a un compuesto de nitroolefina usando un catalizador asimétrico que consiste en una sal de magnesio y un ligando asimétrico (Journal of the American Chemical Society, vol. 121, N° 43, p. 1.215-1.216 (1999)). Este método alcanzó alta estereoselectividad, pero está asociado a limitaciones porque no se puede aplicar a reactivos nucleofílicos voluminosos que tengan carbono terciario etc., y similares.

Descripción de la Invención

La presente invención ha sido hecha para resolver los problemas anteriormente mencionados encontrados en las reacciones convencionales de adición conjugada asimétrica y aspira a proporcionar un catalizador asimétrico no metálico capaz de llevar a cabo una reacción de adición conjugada asimétrica altamente estereoselectiva en un alto rendimiento, y un método de producción de un compuesto asimétrico útil como intermediario para sintetizar aminas, aminoácidos, agentes farmacéuticos, compuestos químicos agrícolas, aditivos alimenticios y similares, el cual es más ventajoso que los métodos convencionales, desarrollando una reacción de adición conjugada asimétrica usando el catalizador asimétrico.

Para resolver los problemas anteriormente mencionados, los presentes inventores tomaron nota de un compuesto en donde tanto un resto ácido que activa una olefina deficiente en electrones como un resto básico que activa un reactivo nucleofílico están unidos a estructuras ópticamente activas, como catalizador asimétrico no metálico para una reacción de adición conjugada, y estudios intensivos dirigidos. Por consiguiente, encontraron un novedoso compuesto de urea asimétrico, el cual dio como resultado la finalización de la presente invención.

Por lo tanto, la presente invención proporciona lo siguiente:

(1) Un compuesto representado por la fórmula (I):

en donde

X es un átomo de azufre;

C* y C** son cada uno independientemente un carbono asimétrico, y las configuraciones absolutas de C* y C** son ambas configuraciones S o ambas configuraciones R;

(I)

R1 y R2 son ¡guales o diferentes y cada uno es metilo, etilo, o isopropilo, o forman isoindolina junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos;

R3 es un grupo fenilo que opcionalmente tiene sustituyente(s) seleccionado(s) entre grupo(s) haloalquilo C1.12; grupo(s) nitro, grupo(s) ciano y-COOR25 en donde R25 es un grupo alquilo C-m2;

R4 y R5 forman un ciclohexano junto con los carbonos asimétricos a los que están respectivamente unidos; y R6 y R7 son cada uno un átomo de hidrógeno, o una sal del mismo.

[más adelante también referido como compuesto de urea asimétrico (I)], o una sal del mismo.

(2) Un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (IV):

)18\

no2

(IV)

o una sal del mismo,

cuyo proceso comprende añadir de manera conjugada un reactivo nucleofílico representado por la fórmula (III): H-CR16 (COR17) (COR18) (ni) a un compuesto representado por la fórmula (II):

o una sal del mismo, en presencia del compuesto de urea asimétrico (I) o una sal del mismo en donde

C*** es un carbono asimétrico;

R8, R9 y R1 son

¡guales o diferentes y cada uno es

(1) un átomo de hidrógeno,

(2) un grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),

(3) un grupo arilo C6-2o-alquilo C1.12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),

(4) un grupo arilo C6-2o que opcionalmente tiene sustituyente(s),

(5) un grupo heteroarilo seleccionado entre (i) un grupo heterocfclico aromático de 5 a 1 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetera átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, y (ii) un grupo hetrocíclico fusionado del mismo, teniendo opcionalmente cada uno de (i) y (ii) sustituyente(s),

(6) un hetera átomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, que opcionalmente tiene sustituyente(s) seleccionado(s) entre

(a) un grupo alquilo C-m2 que opcionalmente tiene sustituyente(s),

(b) un grupo arilo C6-2o-alquilo C1.12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),

(c) un grupo arilo C6-2o que opcionalmente tiene sustituyente(s), y

(d) un grupo heteroarilo seleccionado entre (i) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 1 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetera átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, y (ii) un grupo heterocíclico fusionado del mismo, teniendo opcionalmente cada uno de (i) y (ii) sustituyente(s), o

(7) un grupo que retira electrones, o

R9 y R1° forman, junto con los átomos de carbono a los que están respectivamente unidos,

(1) un anillo homocíclico C3-7 que opcionalmente tiene sustituyente(s), o

(2) un heterociclo de 5 a 1 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetera átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno y que opcionalmente tiene sustituyente(s),

siempre que R8 y R9 no sean los mismos grupos;

R16 es

(1) un átomo de hidrógeno,

(2) un átomo de halógeno,

(3) un hetera átomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, que tiene sustituyente(s) seleccionado(s) entre

(a) un grupo alquilo C1.12 que opclonalmente tiene sustituyente(s),

(b) un grupo arllo C6-2o-alqullo 1.12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),

(c) un grupo arilo C6-2 que opcionalmente tiene sustituyente(s),

(d) un grupo heteroarilo seleccionado entre (i) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 1 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetera átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, y (ii) un grupo heterocíclico fusionado del mismo, teniendo opcionalmente cada uno de (i) y (ii) sustituyente(s),

(e) -COOR26 en donde R26 es un grupo alquilo C1-12,

(f) -COR27 en donde R27 es un grupo alquilo C1-12, y

(g) -SO2R28 en donde R28 es un grupo alquilo C1-12,

(4) un grupo alquilo C1.12 que opcionalmente tiene sustituyente(s), o

(5) un grupo arilo C6-2 que opcionalmente tiene sustituyente(s), y

R17 y R18 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-12, un grupo alcoxi C1.12, un grupo mono-alquilamino C1.12 o un grupo di-alquilamino C1-12; o

R16 y R17 opcionalmente forman, junto con los átomos de carbono a los que están respectivamente unidos,

(1) un anillo homocíclico C3.7 sustituido por... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (I):

X R

R® I

R

;c* /R

'N' Cí*

H

,N,

R1

R'

R

en donde

X es un átomo de azufre;

C* y C** son cada uno independientemente un carbono asimétrico, y las configuraciones absolutas de C* y C** son ambas configuraciones S o ambas configuraciones R;

R1 y R2 son iguales o diferentes y cada uno es metilo, etilo, o isopropilo, o forman isoindolina junto con el átomo de carbono al que están unidos;

R3 es un grupo fenilo que opcionalmente tiene sustituyente(s) seleccionado(s) entre grupo(s) haloalquilo Ci_

12, grupo(s) nitro, grupo(s) ciano y-COOR25 en donde R25 es un grupo alquilo C1-12;

R4 y R5 6 * forman un ciclohexano junto con los carbonos asimétricos a los que están respectivamente unidos;

y6 7

R y R son cada uno un átomo de hidrógeno,

o una sal del mismo.

2. Un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (IV):

>18\

N2

(IV)

o una sal del mismo,

cuyo proceso comprende añadir de manera conjugada un reactivo nucleofílico representado por la fórmula

(III): H-CR16 (COR17) (COR18) (ni), a un compuesto representado por la fórmula (II):

o una sal del mismo, en presencia de un compuesto o una sal del mismo de la reivindicación 1 en donde

C*** es un carbono asimétrico;

R8, R9 y R1 son

¡guales o diferentes y cada uno es

(1) un átomo de hidrógeno,

(2) un grupo alquilo C1.12 que opclonalmente tiene sustituyente(s),

(3) un grupo arilo C6-2-alquilo 1.12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),

(4) un grupo arilo C6-2 que opcionalmente tiene sustituyente(s),

(5) un grupo heteroarilo seleccionado entre (i) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 1 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetera átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, y (ii) un grupo heterocíclico fusionado del mismo, teniendo opcionalmente cada uno de (i) y (ii) sustituyente(s),

(6) un hetera átomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de

azufre, que opcionalmente tiene sustituyente(s) seleccionado(s) entre

a) un grupo alquilo C1.12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),

b) un grupo arilo C6-2 -alquilo C1.12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),

c) un grupo arilo C6-2 que opcionalmente tiene sustituyente(s), y

d) un grupo heteroarilo seleccionado entre (i) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 1 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetera átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, y (ii) un grupo heterocíclico fusionado del mismo, teniendo opcionalmente cada uno de (i) y (ii) sustituyente(s), o

(7) un grupo que retira electrones, o

R9 y R1 forman, junto con los átomos de carbono a los que están respectivamente unidos,

(1) un anillo homocíclico C3-7 que opcionalmente tiene sustituyente(s), o

(2) un heterociclo de 5 a 1 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetera átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno y que opcionalmente tiene sustituyente(s),

siempre que R8 y R9 no sean los mismos grupos;

R16 es

(1) un átomo de hidrógeno,

(2) un átomo de halógeno,

(3) un hetera átomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, que tiene sustituyente(s) seleccionado(s) entre

a) un grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),

b) un grupo arilo C6-2o-alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),

c) un grupo arilo C6-2 que opcionalmente tiene sustituyente(s),

d) un grupo heteroarilo seleccionado entre (i) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 1 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetera átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, y (ii) un grupo heterocíclico fusionado del mismo, teniendo opcionalmente cada uno de (i) y (ii) sustituyente(s),

e) -COOR26 en donde R26 es un grupo alquilo C1-12,

f) -COR27 en donde R27 es un grupo alquilo C1-12, y

g) -SO2R28 en donde R28 es un grupo alquilo C1-12,

(4) un grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),

(5) un grupo arilo C6-2 que opcionalmente tiene sustituyente(s); y

R17 y R18 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1.12, un grupo alcoxi C1-12, un grupo mono-alquilamino C1-12 o un grupo dl-alqullamlno C1-12; o

R16 y R17 opcionalmente forman, junto con los átomos de carbono a los que están respectivamente unidos,

(1) un anillo homocíclico C3.7 sustituido por oxo, el cual está opcionalmente condensado con un hidrocarbono aromático y opcionalmente tiene sustituyente(s), o

(2) un heterociclo de 5 a 1 miembros sustituidos por oxo, el cual está opcionalmente condensado con un hidrocarbono aromático y contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetera átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, y opcionalmente tiene sustituyente(s).

3. El método de la reivindicación 2, en donde R16 es

un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno,

un grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s), o un grupo arilo C6-2o que opcionalmente tiene sustituyente(s); y

(1)

(2)

(3)

(4 lo

R y R son ¡guales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-12, un grupo alcoxi C1-12, un grupo mono-alquilamino C1-12 o un grupo di-alquilamino C1-12.

4. El método de cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3, en donde

R5 * * 8 y R1 son cada uno un átomo de hidrógeno, y

R9 es

(1) un grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),

(2) un grupo arilo C6-2o que opcionalmente tiene sustituyente(s), o

(3) un grupo heteroarilo seleccionado entre (i) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 1 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetera átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno y (ii) un grupo heterocíclico fusionado del mismo, teniendo opcionalmente cada uno de (i) y (ii) sustituyente(s).

5. El método de la reivindicación 2, en donde R16 es

(1) un átomo de hidrógeno,

(2) un grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),

(3) un átomo de halógeno, o

(4) un hetera átomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre que tiene sustituyente(s) seleccionado(s) entre

(a) un grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),

(b) un grupo arilo C6-2o-grupo alquilo C1-12 que opcionalmente tiene sustituyente(s),

(c) un grupo arilo C6-2o que opcionalmente tiene sustituyente(s),

(d) un grupo heteroarilo seleccionado entre (i) un grupo heterocícllco aromático de 5 a 1 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 3 hetero átomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, y (¡i) un grupo heterocíclico fusionado del mismo, teniendo opcionalmente cada uno de (i) y (ii) sustituyente(s),

(e) -COOR26 en donde R26 es un grupo alquilo C1-12,

(f) -COR27 en donde R27 es un grupo alquilo C1-12, y

(g) -SO2R28 en donde R28 es un grupo alquilo C1-12, y

R17 y R18 son ¡guales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo C1.12 o un grupo alcoxi C1.12.

6. El método de la reivindicación 5 en donde R16 es un átomo de hidrógeno, metilo, un átomo de cloro, metoxi o terc-butoxicarbonilamino, y R17 y R18son cada uno metoxi o etoxi.

7. El método de la reivindicación 2, en donde R16 y R17 forman, junto con los átomos de carbono a los que están respectivamente unidos, un anillo homocíclico C3-7 sustituido por oxo, el cual está opclonalmente condensado con un hidrocarbono aromático y opcionalmente tiene sustituyente(s).

8. El método de la reivindicación 7, en donde el anillo homocíclico es 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona.

9. El método de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, el cual se realiza en al menos un disolvente seleccionado entre tolueno y cloruro de metileno.

1. El método de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, el cual se realiza sin disolvente.