Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o una forma estereoisoméricamente isomérica del mismo,

en la que

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, (cicloalquil C3-8)alquilo C1-3, (alquiloxi C1-3)alquilo C1-3 y alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes fluoro;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en Cl, CF3, -CN y ciclopropilo;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y CF3;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;

o R3 y R4 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo o un grupo carbonilo;

L se selecciona entre el grupo que consiste en (L-c), (L-a), (L-b), (L-d), (L-e), (L-f) y (L-g):

en las que

R5a, R5b, R5c y R5d se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en fenilo; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquiloxi C1-3 y halo; piridinilo; piridinilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alquiloxi C1-3 y halo; pirimidinilo y pirimidinilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alquiloxi C1-3 y halo;

R5e y R5f se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en fenilo y fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquiloxi C1-3 y halo; R5g se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, fenilo y fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquiloxi C1-3 y halo;

R6a, R6b, R6c, R6e, R6f y R6g se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno;

fluoro; alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes fluoro; alquiloxi C1-3; alquiloxi C1-3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes fluoro; y cicloalquilo C3-6;

R7a, R8a, R7b, R8b, R7c, R8c, R7d, R8d, R7e, R8e, R7f y R8f se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro y metilo;

R9b se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3 y cicloalquilo C3-6;

en la que

cada halo se selecciona entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo y yodo;

o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

Derivados de 1,2,4-tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡na y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de trlazolo[4,3-a]pir¡d¡na que son moduladores alostéricos positivos del subtipo 2 del receptor metabotróplco de glutamato ("mGluR2") y que son útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológlcos y psiquiátricos asociados con la disfunción de glutamato y enfermedades en las que está Implicado el subtipo mGluR2 de receptores metabotróplcos. La Invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a procesos para preparar tales compuestos y composiciones, y al uso de tales compuestos para la prevención o el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos y enfermedades en las que está implicado mGluR2.

Antecedentes de la Invención

El glutamato es el aminoácido neurotransmlsor principal del sistema nervioso central de los mamíferos. El glutamato desempeña un papel principal en numerosas funciones fisiológicas, tales como el aprendizaje y la memoria, pero también en la percepción sensorial, desarrollo de plasticidad sinóptica, control motor, respiración, y regulación de la función cardiovascular. Además, el glutamato está en el centro de varias enfermedades neurológicas y psiquiátricas diferentes, en las que existe un desequilibrio en la neurotransmisión glutamatérgica.

El glutamato media la neurotransmisión sinóptica a través de la activación de los canales de los receptores de glutamato ionotrópicos (¡GluR), y los receptores NMDA, AMPA y de kainato que son responsables de la transmisión excitatoria rápida.

Además, el glutamato activa los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) que tienen un papel más modulador que contribuye al ajuste fino de la eficacia sinóptica.

El glutamato activa los mGluR a través de la unión al dominio amino terminal extracelular grande del receptor, denominado en el presente documento sitio de unión ortostérico. Esta unión induce un cambio conformacional en el receptor que da como resultado la activación de la proteína G y rutas de señalización intracelulares.

El subtipo mGluR2 se acopla negativamente a adenilato ciclasa mediante la activación de la proteína Gai, y su activación conduce a la inhibición de la liberación de glutamato en la sinapsis. En el sistema nervioso central (SNC), los receptores mGluR2 son abundantes principalmente en la corteza, regiones talámicas, bulbo olfatorio accesorio, hipocampo, amígdala, caudafe-pufamen y núcleo accumóens.

Se ha mostrado en ensayos clínicos que la activación de mGluR2 es eficaz para tratar trastornos de ansiedad. Además, se ha mostrado que la activación de mGluR2 en diversos modelos animales es eficaz, representando de ese modo un nuevo enfoque terapéutico potencial para el tratamiento de esquizofrenia, epilepsia, adición/dependencia a fármacos, enfermedad de Parkinson, dolor, trastornos del sueño y enfermedad de Huntington.

Hasta la fecha, la mayoría de las herramientas farmacológicas disponibles que se dirigen a los mGluR son ligandos ortostéricos que activan varios miembros de la familia ya que son análogos estructurales del glutamato.

Una nueva posibilidad para desarrollar compuestos selectivos que actúan en los mGluR es identificar compuestos que actúan a través de mecanismos alostéricos, que modulan el receptor mediante la unión a un sitio diferente del sitio de unión ortostérico altamente conservado.

Los moduladores alostéricos positivos de los mGluR han surgido recientemente como nuevas entidades farmacológicas que ofrecen esta atractiva alternativa. Se han descrito diversos compuestos como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. El documento de Patente W02009/062676 (Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. y Addex Pharma S.A.) publicado el 22 de mayo de 2009 desvela derivados de imidazo[1,2- ajpiridina como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Los documentos de Patente WO2010/130424, VVO2010/130423 y WO2010/130422, publicados el 18 de noviembre de 2010, desvelan derivados de 1,2,4- triazolo[4,3-a]p¡r¡d¡na como moduladores alostéricos positivos de mGluR2.

Se ha demostrado que tales compuestos no activan el receptor por sí mismos. En su lugar, permiten que el receptor produzca una respuesta máxima a la concentración de glutamato, que por sí mismo induce una respuesta mínima. El análisis mutacional ha demostrado inequívocamente que la unión de moduladores alostéricos positivos de mGluR2 no se produce en el sitio ortostérico, sino en su lugar en un sitio alostérico situado dentro de la región de transmembrana siete del receptor.

Los datos en animales sugieren que los moduladores alostéricos positivos de mGluR2 tienen efectos en modelos de ansiedad y psicosis similares a los obtenidos con los agonistas ortostéricos. Los moduladores alostéricos de mGluR2 han demostrado ser activos en modelos de sobresalto potenciado por miedo, y de hipertermia inducida por estrés de ansiedad. Además, tales compuestos han mostrado ser activos en la inversión de hiperlocomoción inducida por ketamina o anfetamina, y en la inversión de la interrupción inducida por anfetamina del prepulso de inhibición de modelos de efecto de sobresalto acústico de esquizofrenia.

Estudios recientes en animales revelan además que el modulador alostérico positivo selectivo del subtipo 2 del receptor metabotrópico de glutamato bifenil-indanona (BINA) bloquea un modelo de fármaco alucinógeno de psicosis, apoyando la estrategia de la dirección a los receptores mGluR2 para tratar la disfunción glutamatérgica en la esquizofrenia.

Los moduladores alostéricos positivos permiten la potenciación de la respuesta del glutamato, pero también han demostrado potenciar la respuesta a los agonistas de mGluR2 ortostéricos tales como LY379268 o DCG-IV. Estos datos proporcionan evidencias para aún otros nuevos enfoques terapéuticos para tratar las enfermedades neurológicas y psiquiátricas mencionadas anteriormente que implican mGluR2, que podrían usar una combinación de un modulador alostérico positivo de mGluR2 junto con un agonista ortostérico de mGluR2.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que son potentes PAM de mGluR2 con un equilibrio ventajoso de propiedades.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad moduladora del receptor 2 metabotrópico de glutamato, teniendo dichos compuestos la Fórmula (I)

y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que

R^ se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, (cicloalquil C3-s)alquilo C1-3, (alquiloxi Ci-3)alquilo C1.3 y alquilo C1.3 sustituido con 1,2 o 3 sustituyeles fluoro;

R^ se selecciona entre el grupo que consiste en Cl, CF3, -CN y ciclopropilo;

R^ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y CF3;

R** se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;

o R^ y Rejunto con el carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo o un grupo carbonilo;

L se selecciona entre el grupo que consiste en (L-c), (L-a), (L-b), (L-d), (L-e), (L-f) y (L-g):

(L-e)

(L-f)

(L-g)

en las aue

R5a p5b p5c y p5d gg seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en fenilo; fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyeles seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquiloxi C1.3 y halo; piridinilo; piridinilo sustituido con 1 o 2 sustituyeles seleccionados cada uno

independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1.3, alquiloxi C1-3 y halo; pinmidinilo y pirimidinilo sustituido con 1 o 2 sustituyeles seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alquiloxi Ci-3y halo;

p5e y p5f ^ seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en fenilo y fenilo sustituido con 1 o 2 sustituyeles seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquiloxi C1.3 y halo;

se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, fenilo y fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquiloxi C1.3 y halo;

R6a páb p6c p6e p6f ^ p6g seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno; fluoro; alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes fluoro; alquiloxi C1.3; alquiloxi C1-3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes fluoro; y cicloalquilo C3-6;

R^, R^, R^, R^, R^, R^,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una forma estereoisoméricamente isomérica del mismo, en la que

se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo Ci-6, (cicloalquii C3-s)alquilo C1.3, (alquiloxi Ci-3)aiqu¡io C1.3 y alquilo C1.3 sustituido con 1,2 o 3 sustituyeles fluoro;

se selecciona entre el grupo que consiste en Cl, CF3, -CN y ciclopropüo;

R^ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y CF3;

R** se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;

o R^ y Rejunto con el carbono al que están unidos forman un anillo de cíciopropiio o un grupo carboniio;

L se selecciona entre el grupo que consiste en (L-c), (L-a), (L-b), (L-d), (L-e), (L-f) y (L-g):

en las aue

R5a p5b p5c y p5d gg seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en feniio; feniio sustituido con 1 o 2 sustituyeles seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquiloxi C1.3 y halo; piridinilo; piridinilo sustituido con 1 o 2 sustituyeles seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1.3, alquiloxi C1.3 y halo; pirimidinilo y pirimidinilo sustituido con 1 o 2 sustituyeles seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, alquiloxi Ci-3y halo;

R5e y p5f gg gg¡gcc¡onan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en feniio y feniio sustituido con 1 o 2 sustituyeles seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquiloxi C1-3 y halo;

R^ se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-3, feniio y feniio opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquiloxi C1.3 y halo;

R6a p6b p6c p6e p6f y p6g gg gg¡ggg¡onan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno; fluoro; alquilo C1-3; alquilo C1.3 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes fluoro; alquiloxi C1-3; alquiloxi C1-3 sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes fluoro; y cicloalquilo C3-6;

R^, R^, R^, R^^, R^, R^°, R^, R^, R^, R^, R^y R^ se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, fluoro y metilo;

R^ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1.3 y cicloalquilo C3-6; en la que

cada halo se selecciona entre el grupo que consiste en fluoro, cloro, bromo y yodo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una forma estereoisomérica del mismo, en el que R^ es (ciclopropil)met¡lo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R^ es CF3.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que y R" son ambos hidrógeno.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que L es (L-c), en la que R^° se selecciona entre fenilo opclonalmente sustituido con 1 o 2 sustituyeles fluoro; R^° se selecciona entre hidrógeno o metilo y R^ y R^ son ambos hidrógeno.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en

3-(clclopropilmetil)-7-[[(3R)-3-fenìl-4-morfolìnìl]metìl]-8-(trifluorometil)-[1,2,4]-triazolo[4,3-a]pìrìdìna, 3-(ciclopropìlmetìl)-7-[[(3S)-3-fenil-4-morfolinil]metil]-8-(trìf)uorometìl)-[1,2,4]-tr¡azolo[4,3-a]p¡ ridina, 3-(cìclopropilmetil)-7-{[(3*R)-3-(2-f]uorofenìl)-3-metilmorfolin-4-il]metil}-8-(trif)uorometìl)[1,2,4]trìazolo-[4,3- a]pi ridina,

3-(cìclopropllmetil)-7-{[(3*S)-3-(2-f]uorofenìl)-3-metilmorfolin-4-il]metil}-8-(trif)uorometìl)[1,2,4]trìazolo-[4,3- a]pi ridina,

3-(cìclopropìlmetil)-7-{[(3*R)-3-(2,4-dìfluorofenil)-3-metilmorfolin-4-il]metil}-8-(trif)uorometìl)-[1,2,4]trìazolo[4,3- a]pìrìdìna y

3-(cìclopropìlmetìl)-7-{[(3*S)-3-(2,4-dìfluorofenil)-3-metilmorfolin-4-il]metil}-8-(trif)uorometìl)-[1,2,4]trìazolo[4,3- a]pi ridina,

o una forma estereoìsomérìca, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

7. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como un medicamento.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno del sistema nervioso central seleccionado entre el grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos anímicos, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos infantiles, trastornos cognltlvos, neurodegeneración, neurotoxicidad e Isquemia.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que

los trastornos psicóticos se seleccionan entre el grupo de esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno esqulzoafectlvo, trastorno esqulzofrenlforme y trastorno psicòtico Inducido por sustancias;

los trastornos de ansiedad se seleccionan entre el grupo de agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada (GAD), ansiedad y depresión mixta, trastorno obsesivo compulsivo (OCD), trastorno de pánico, trastorno por estrés postraumático (PTSD), fobia social y otras foblas;

los trastornos de personalidad se seleccionan entre el grupo de trastorno de personalidad obsesivo compulsivo y trastorno esquizoide, esqulzotíplco;

los trastornos por abuso de sustancias o relacionados con sustancias se seleccionan entre el grupo de abuso de alcohol, dependencia de alcohol, abstinencia de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, trastorno psicòtico Inducido por alcohol, dependencia de anfetamina, abstinencia de anfetamina, dependencia de cocaína, abstinencia de cocaína, dependencia de nicotina, abstinencia de nicotina, dependencia de oploldes y abstinencia de oploldes; los trastornos de la conducta alimentarla se seleccionan entre el grupo de anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; los trastornos anímicos se seleccionan entre el grupo de trastornos bipolares (I y II), trastorno clclotímlco, depresión, trastorno distimico, trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento, depresión bipolar, y trastorno anímico Inducido por sustancias;

la epilepsia o los trastornos convulsivos se seleccionan entre el grupo de epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, status ep//epf/cus con crisis de ausencia, status ep//ept/cus con crisis convulsivas, epilepsia parcial con o sin deterioro de consciencia, espasmos Infantiles, ep//eps/a parf/a//s conf/nua, y otras formas de epilepsia;

el trastorno cognitivo se selecciona entre el grupo de delirio, delirio persistente Inducido por sustancias, demencia, demencia debida a enfermedad por VIH, demencia debida a enfermedad de Huntington, demencia debida a enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer, síntomas de comportamiento y psicológicos de demencia, demencia persistente Inducida por sustancias y deterioro cognitivo leve.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno del sistema nervioso central seleccionado entre el grupo de esquizofrenia, síntomas de comportamiento y psicológicos de demencia, trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento, depresión bipolar, ansiedad, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno por estrés postraumático, manía bipolar, epilepsia, trastornos por déficit de atenclón/hlperactlvldad, abuso de sustancias y ansiedad y depresión mixta.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 junto con un agonista ortostérlco de mGluR2 para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno como los enumerados en una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11.

5 13. Un proceso para preparar una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 7, caracterizado por

que se mezcla íntimamente un vehículo farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

14. Producto que comprende

(a) un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; y

(b) un agonista ortostérico de mGluR2,

como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencia! en el tratamiento o la prevención de un trastorno del sistema nervioso central seleccionado entre el grupo de trastornos de ansiedad, trastornos 15 psicóticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos anímicos, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos infantiles, trastornos cognitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad e isquemia.