Tratamiento de síntomas vasomotores con moduladores selectivos de receptores de estrógeno.

A modulador selectivo del receptor de estrógeno representado por la siguiente fórmula:

en la que

T-Z representa un grupo alquileno C1-C4, o -CRf'Rg'-CH2-O- (donde Rf' y Rg' representan independientemente ungrupo alquilo C1-C6);

A representa un grupo heteroarileno de 5 a 14 miembros que puede tener un sustituyente o un grupo arileno C6-C14 que puede tener un sustituyente;

Y representa -CH2-NRc- (en el que Rc representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener un sustituyente);

cada uno de R' representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi C1-C6;

R" representa un grupo hidroxilo que puede estar adicionalmente protegido por un grupo protector o un grupoalcoxi C1-C6 que puede tener un sustituyente;

Ra y Rb son iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6que puede tener un sustituyente, o un grupo cicloalquilo C3-C8 que puede tener un sustituyente o, cuando Ra yRb se enlazan entre sí, pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno que es adyacente a Ra y Rb, un anillosencillo de 4 a 10 miembros que puede tener un sustituyente, o una sal del mismo, o un hidrato del mismo parauso en el tratamiento de síntomas vasomotores en un paciente que lo necesita.

Tratamiento de síntomas vasomotores con moduladores selectivos de receptores de estrógeno Solicitud relacionada La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los Estados Unidos No. 60/816, 191 presentada el 23 de junio del 2006.

Antecedentes de la invención Muchas mujeres pre-, peri-y post-menopáusicas padecen síntomas menopáusicos (por ejemplo síntomas vasomotores, pérdida de la libido, alteraciones del sueño y náuseas) . Se cree que los síntomas vasomotores (por ejemplo, sofocos o sudoración nocturna) se producen debido a una disminución en la producción de estrógeno, más comúnmente asociados con menopausia natural o quirúrgicamente inducida.

Los sofocos son sensaciones de calor súbitas e intensas en el rostro y en la parte superior del cuerpo y vienen acompañados por distintos grados de enrojecimiento, palpitaciones, ansiedad, irritabilidad, alteraciones del sueño y sudoración. Aunque la causa de los sofocos asociados con síntomas vasomotores aún no he esclarecido por completo, se ha establecido la hipótesis de que los sofocos proceden de una respuesta cerebral a la disminución de hormonas o fluctuaciones hormonales asociadas con la transición menopáusica (véase, por ejemplo, Utian, Health and Quality of Life Outcomes, 2005, 3:47) .

Los sofocos afectan a cada mujer de manera diferente y generalmente duran pocos minutos pero pueden durar hasta diez minutos o más en casos graves. Los síntomas asociados con los sofocos pueden variar de leves a graves, interfiriendo de manera significativa los síntomas graves con la vida diaria de la mujer. Los síntomas vasomotores también pueden surgir como resultado de tratamientos, tales como el tratamiento para el cáncer de mama, que utiliza terapia con antiestrógenos, como resultado de la menopausia inducida por quimioterapia, o que utilizan compuestos que modulan el receptor de estrógenos. Aunque los síntomas vasomotores afectan principalmente a mujeres, los hombres también pueden sufrir síntomas vasomotores. Por ejemplo, hombres que se someten a tratamiento para el cáncer de próstata e hiperplasia prostática benigna (HPB) pueden padecer sofocos.

Los sofocos se asocian con menopausia natural, quirúrgica, transitoria e iatrogénica también un síntoma común de las mujeres sometidas a tratamiento para el cáncer de mama. (Véase, por ejemplo, Pandya, Lancet, 2005, 366: 81824) .

Los síntomas vasomotores (por ejemplo, sofocos y sudoración nocturna) se han tratado tradicionalmente utilizando terapia de sustitución hormonal (HTR, Hormone Replacement Therapy) . Sin embargo, el descubrimiento de que la HTR puede producir efectos secundarios significativos ha dado como resultado la reticencia para utilizarla para el tratamiento de afecciones relacionadas con disminuciones en la producción de estrógenos. Estos efectos secundarios, incluyendo mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y cáncer de útero o de mama, se cree que son el resultado de una actividad de estrógenos no deseada en el tejido correspondiente.

Ninguno de los tratamientos para los síntomas vasomotores, incluyendo los sofocos, ha sido completamente eficaz. Por tanto existe una necesidad de tratamientos más eficaces, incluyendo el tratamiento de los síntomas vasomotores, tales como sofocos y sudoración nocturna, sin los efectos secundarios asociados con la terapia de sustitución hormonal.

El documento US 2006/116364 se publicó el 1 de Junio de 2006 y se refiere a moduladores selectivos de receptores de estrógeno.

El documento WO 2005/073204 se publicó el 11 de agosto de 2005 y se refiere a moduladores selectivos de receptores de estrógenos para el tratamiento de síntomas vasomotores.

Sumario de la invención De acuerdo con la presente invención se proporciona un modulador selectivo de receptores de estrógeno de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de síntomas vasomotores en un paciente que lo necesite.

En el presente documento también se describe un procedimiento para tratar síntomas vasomotores en un paciente que lo necesite que comprende administrar una cantidad eficaz de un modulador selectivo de receptores de estrógenos (MSRE) representado por la fórmula (I) , expuesta más adelante.

En una realización particular, la presente invención se refiere al compuesto (R) -6-{2-{etil[4-2etilaminoetil) bencil]amino}-4-metoxifenil}-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-ol, representado por la siguiente fórmula estructural:

para uso en el tratamiento de sofocos en una paciente que lo necesite.

En una realización más particular, el paciente es una mujer.

El tratamiento de síntomas vasomotores con un MSRE, como se ha descrito anteriormente, es ventajoso porque puede reducir o eliminar eficazmente síntomas tales como sofocos y sudoración nocturna sin los efectos secundarios no deseados asociados con las terapias tradicionales.

Breve descripción de las figuras

La Fig. 1 es un gráfico de barras que ilustra la capacidad del MSRE A para modular la actividad vasomotora en un modelo murino de sofocos. La Fig. 2 es un gráfico de barras que ilustra la selectividad tisular del MSRE A. La Fig. 3 un gráfico de barras que ilustra el antagonismo de la estimulación uterina mediada por estradiol.

Descripción detallada de la invención Los síntomas vasomotores pueden manifestarse, por ejemplo, como sofocos. Los síntomas vasomotores pueden 15 producirse como resultado de menopausia natural o quirúrgicamente inducida.

Más específicamente, los síntomas vasomotores son síntomas producidos por la acción de los nervios y músculos que ocasionan la constricción o dilatación de los vasos sanguíneos. Tal y como se utilizan en la presente memoria, los síntomas vasomotores se refieren a sofocos, sudoración nocturna, palpitaciones del ritmo cardiaco, dolor de articulaciones y debilidad muscular. De acuerdo con la presente invención, los síntomas vasomotores pueden ser

sofocos y sudoración nocturna. En un aspecto aún más particular, los síntomas vasomotores son sofocos o sudoración nocturna asociados con la menopausia y el paciente es una mujer. En una realización más particular, los síntomas vasomotores son sofocos y el paciente es una mujer. En otra realización más particular, el síntoma vasomotor es sudoración nocturna y el paciente es una mujer.

En el presente documento se describe un procedimiento para tratar los síntomas vasomotores en un paciente que lo 25 necesite que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) :

en la que T representa un enlace sencillo, un grupo alquileno C1-C4 que puede tener un sustituyente, un grupo alquileno C2-C4 que puede tener un sustituyente, o un grupo alquinileno C2-C4 que puede tener un sustituyente;

la fórmula (I-1) representa un enlace sencillo o un doble enlace; A representa un enlace sencillo, un grupo heterocíclico bivalente de 5 a 14 miembros que puede tener un

sustituyente, un grupo heteroarileno de 5 a 14 miembros que puede tener un sustituyente, un grupo carbocíclico C3-C14 bivalente que puede tener un sustituyente o un grupo arileno C6-C14 que puede tener un sustituyente; Y representa un enlace sencillo, o - (CH2) I-V- (CH2) k-; V representa un enlace sencillo, - (CRfRg) g-, -O-, -S-, -S (==O) -, -SO2-, -SO2NRc-, -NRcSO2-, -C (==O) -, -C (==O) O-, OC (==O) -, -NRc-, -NRc-C (==O) -, -C (==O) -NRc-, -NRc- (==O) O-, -OC (==O) -NRc- (en los que Rc representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede tener un sustituyente, un grupo alquenilo C2-C6 que puede tener un sustituyente, un grupo acilo C2-C7 que puede tener un sustituyente, un grupo arilo C6-C14 que puede tener un sustituyente, un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo C3-C8 que puede tener un sustituyente, o un grupo heterocíclico de 5 a 14 miembros que puede tener un sustituyente o, cuando A es un grupo distinto de un enlace sencillo, Rc puede formar, junto con A, un anillo de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 2 heteroátomos, Rf y Rg representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo formilo, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alquilo C1-C6 que puede tener un sustituyente, un grupo alquenilo C2-C6 que puede tener un sustituyente, un grupo alcoxi C1-C6 que puede tener un sustituyente, un grupo amino que puede tener un sustituyente, un grupo alquiltio C1-C6 que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquilo C3-C8 que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquiloxi C3-C8 que puede tener un sustituyente, un grupo cicloalquiltio C3-C8 que puede tener un sustituyente, un grupo arilo C6-C14 que... [Seguir leyendo]

1. A modulador selectivo del receptor de estrógeno representado por la siguiente fórmula:

en la que T-Z representa un grupo alquileno C1-C4, o -CRf’Rg’-CH2-O- (donde Rf' y Rg' representan independientemente un grupo alquilo C1-C6) ; A representa un grupo heteroarileno de 5 a 14 miembros que puede tener un sustituyente o un grupo arileno C6-C14 que puede tener un sustituyente; Y representa -CH2-NRc- (en el que Rc representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener un sustituyente) ; cada uno de R' representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi C1-C6; R" representa un grupo hidroxilo que puede estar adicionalmente protegido por un grupo protector o un grupo alcoxi C1-C6 que puede tener un sustituyente; Ra y Rb son iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede tener un sustituyente, o un grupo cicloalquilo C3-C8 que puede tener un sustituyente o, cuando Ra y Rb se enlazan entre sí, pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno que es adyacente a Ra y Rb, un anillo sencillo de 4 a 10 miembros que puede tener un sustituyente, o una sal del mismo, o un hidrato del mismo para uso en el tratamiento de síntomas vasomotores en un paciente que lo necesita.

2. Uso de un compuesto de la fórmula que se ha definido en la Reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de síntomas vasomotores en un paciente que lo necesita.

3. Compuesto para uso de acuerdo con la Reivindicación 1, o uso de acuerdo con la Reivindicación 2, en el que T-Z representa -CH2CH2- o -C (CH3) 2CH2O-.

4. Compuesto para uso de acuerdo con la Reivindicación 1, o uso de acuerdo con la Reivindicación 2, en el que Y representa -CH2-N (CH2CH3) - o -CH2-N (CH2CH2OH) -.

5. Compuesto para uso de acuerdo con la Reivindicación 1, o uso de acuerdo con la Reivindicación 2, en el que cada uno de R' representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metoxi.

6. Compuesto para uso de acuerdo con la Reivindicación 1, o uso de acuerdo con la Reivindicación 2, en el que R" representa un grupo hidroxilo.

7. Compuesto para uso de acuerdo con la Reivindicación 1, o uso de acuerdo con la Reivindicación 2, en el que cada uno de Ra y Rb representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo iso-propilo, un grupo n-butilo, terc-butilo o un grupo ciclohexilo.

8. Compuesto para uso de acuerdo con la Reivindicación 1, o uso de acuerdo con la Reivindicación 2, en el que A representa un grupo fenileno.

9. Compuesto para uso de acuerdo con la Reivindicación 1, o uso de acuerdo con la Reivindicación 2, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:

(a) (R) -6-{2-{Etil[4- (2-etilaminoetil) bencil]amino}-4-metoxifenil}-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-ol;

(b) (R) -6-{2- (Etil[4- (2-etilaminoetil) bencil]amino}-4, 5-dimetoxifenil}-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-ol;

(c) (R) -6-{2{Etil[4- (2-metilaminoetil) bencil]amino]-4-metoxifenil}-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-ol;

(d) (R) -6-{2-[[4- (2-Dimetilamino-2-metilpropoxi) bencil] (2-hidroxietil) amino]-4-metoxifenil}-5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen-2-ol;

(e) (R) -6-{2-{Etil[4- (2-propilaminoetil) bencil]amino}-4-metoxifenil}-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-ol;

(f) (R) -6-{2-{[4- (2-Butilaminoetil) bencil]etilamino}-4-metoxifenil}-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-ol;

(g) (R) -6-{2-{Etil[4- (2-isopropilaminoetil) bencil]amino}-4-metoxifenil}-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-ol;

(h) (R) -6-{2-{[4- (2-terc-Butilaminoetil) bencil]etilamino}-4-metoxifenil}-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-ol; y

(i) (R) -6-{2-{[4- (2-Ciclohexilaminoetil) bencil]etilamino}-4-metoxifenil}-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-ol.

10. Compuesto para uso de acuerdo con la Reivindicación 1, o uso de acuerdo con la Reivindicación 2, en el que el compuesto es (R) -6-{2-{Etil[4- (2-etilaminoetil) bencil]amino}-4-metoxifenil}-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-ol.

11. El compuesto para uso de acuerdo con cualquiera de las 1. o 9-10, o uso de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 2 o 9-10, en el que el síntoma vasomotor es sofocos o sudoración nocturna.

12. El compuesto para uso de acuerdo con la Reivindicación 11, o uso de acuerdo con la Reivindicación 11, en el que el síntoma vasomotor es sofocos y el paciente es una mujer.

13. El compuesto para uso de acuerdo con la Reivindicación 11, o uso de acuerdo con la Reivindicación 11, en el 10 que el paciente es una mujer.