Tratamiento de la obesidad y de los trastornos relacionados.

Utilización de un primer agente antiobesidad seleccionado de entre amilina,

un agonista de amilina o un análogo de amilina para la preparación de un medicamento para reducir el peso corporal en un sujeto humano, para tratar la obesidad o reducir la disponibilidad de nutrientes, en la que el medicamento debe ser administrado en combinación con un segundo agente antiobesidad seleccionado de entre leptina, un derivado de leptina o un agonista de leptina, en la que los agentes deben ser administrados en cantidades eficaces para reducir el peso corporal del sujeto en por lo menos 10%, y en la que la concentración de leptina sérica del sujeto es superior a 10 ng/ml antes de la administración de los agentes antiobesidad.

Tratamiento de la obesidad y de los trastornos relacionados.

Campo de la invención La presente invención se refiere al campo médico y en particular al campo de la salud, la dieta y la nutrición. La invención se refiere a la utilización de agentes antiobesidad.

Antecedentes La obesidad y sus trastornos asociados son problemas comunes y muy graves de la salud pública en los Estados Unidos y en todo el mundo. La obesidad central es el factor de riesgo más potente conocido para la diabetes mellitus tipo 2 y es un potente factor de riesgo para la enfermedad cardiovascular. La obesidad es un factor de riesgo reconocido para hipertensión, aterosclerosis, fallo cardiaco congestivo, apoplejía, enfermedad de la vesícula biliar, osteoartritis, apnea del sueño, trastornos reproductivos tales como el síndrome del ovario poliquístico, cánceres de mama, próstata, y colon, e incidencia aumentada de complicaciones de la anestesia general (véase, por ejemplo, Kopelman, Nature 404: 635-43 (2000) ) .

La obesidad reduce el tiempo de vida y acarrea un grave riesgo de las comorbilidades mencionadas anteriormente, así como trastornos tales como infecciones, venas varicosas, acantosis nigricans, eccema, intolerancia al ejercicio, resistencia a la insulina, hipertensión, hipercolesterolemia, colelitiasis, lesión ortopédica, y enfermedad tromboembólica (Rissanen et al., Br. Med. J. 301: 835-7 (1990) ) . La obesidad también es un factor de riesgo para el grupo de afecciones llamadas síndrome de resistencia a la insulina, o "síndrome X" y síndrome metabólico. El coste médico mundial de la obesidad y los trastornos asociados es enorme.

Se cree que la patogénesis de la obesidad es multifactorial. Un problema es que, en sujetos obesos, la disponibilidad de nutrientes y el gasto de energía no llegan al equilibrio hasta que se produce un exceso de tejido adiposo. El sistema nervioso central (SNC) controla el equilibrio de energía y coordina una diversidad de actividades 30 del comportamiento, autónomas y endocrinas apropiadas para el estado metabólico del animal. Los mecanismos o sistemas que controlan estas actividades están ampliamente distribuidas a través del prosencéfalo (por ejemplo, hipotálamo) , rombencéfalo (por ejemplo, tronco cerebral) , y la médula espinal. Finalmente, la información metabólica (es decir, la disponibilidad de combustible) y cognitiva (es decir, las preferencias aprendidas) a partir de estos sistemas se integra y se activa (adquisición de comida e inicio) o inactiva (germinación de comida) la decisión para emprender los comportamientos del apetito (búsqueda de alimento) y de consumación (ingestión) . Se cree que el hipotálamo es principalmente responsable de integrar estas señales y después emitir los comandos al tronco cerebral. Los núcleos del tronco cerebral que controlan los elementos del sistema de control motor de la consumación (por ejemplo, los músculos responsables de masticar y tragar) . Por tanto, estos núcleos del SNC se han conocido literalmente como constituyentes de la "vía común final" para el comportamiento de ingestión.

Las evidencias neuroanatómicas y farmacológicas apoyan que las señales de la energía y la homeostasis nutricional se integran en los núcleos del prosencéfalo y que el sistema de control motor de la consumación reside en los núcleos del tronco cerebral, probablemente en regiones que rodean los núcleos motores trigeminales. Existe una conexión recíproca extensiva entre el hipotálamo y el tronco cerebral. Una diversidad de agentes terapéuticos 45 antiobesidad dirigidos al SNC (por ejemplo, moléculas pequeñas y péptidos) se centran predominantemente en los sustratos del prosencéfalo que residen en el hipotálamo y/o en los sustratos del rombencéfalo que residen en el tronco cerebral.

La obesidad sigue siendo un trastorno metabólico poco tratable, crónico, esencialmente imposible de tratar. Por

consiguiente, existe la necesidad de nuevas terapias útiles en la reducción del peso y/o el mantenimiento del peso en un sujeto. Dichas terapias conducirían a un profundo efecto beneficioso sobre la salud del sujeto.

Sumario 55 La presente invención proporciona el objeto de las reivindicaciones.

Breve descripción de los dibujos La figura 1 es un gráfico que representa un efecto de la administración de leptina y amilina sobre la ingesta de 60 alimentos.

La figura 2 es un gráfico que representa un efecto de la administración de leptina y amilina sobre el peso corporal.

La figura 3 es un gráfico que representa un efecto de la administración de leptina y amilina sobre la composición 65 corporal.

La figura 4 es un gráfico que representa un efecto de la administración de leptina y amilina sobre la composición corporal.

La figura 5 es un gráfico que representa un efecto de la administración de leptina y amilina sobre el gasto de energía.

La figura 6A es un gráfico que representa un efecto sobre el peso corporal de la administración de leptina (500 μg/kg/día) y amilina (100 μg/kg/día) , solos o en combinación durante dos semanas. La figura 6B es un gráfico que representa un efecto sobre la grasa corporal de una administración de dos semanas de leptina (500 μg/kg/día) y amilina (100 μg/kg/día) , solos o en combinación. La figura 6C es un gráfico que representa un efecto sobre las proteínas corporales de una administración de dos semanas de leptina (500 μg/kg/día) y amilina (100 μg/kg/día) , solos o en combinación.

La figura 7 es un gráfico que representa un efecto sobre el peso corporal de la administración de leptina sola (500 μg/kg/día) , leptina sola en alimentación pareada (500 μg/kg/día) , y leptina (500 μg/kg/día) y amilina (100 μg/kg/día) en combinación durante dos semanas.

La figura 8 muestra gráficos que representan las concentraciones séricas de leptina en animales normales HSD y propensos a DIO que recibieron vehículo, se alimentaron de forma pareada al grupo tratado con amilina, o recibieron amilina (100 μg/kg/día) durante dos semanas.

La Figura 9A es un gráfico que representa un efecto sobre el peso corporal de la administración de vehículo o leptina (500 μg/kg/día) en animales normales. La figura 9B es un gráfico que representa un efecto sobre el peso corporal de la administración de vehículo o leptina (500 μg/kg/día) en animales propensos a DIO.

La figura 10A es un gráfico que representa un efecto sobre el peso corporal de la administración de sibutramina (3 mg/kg/día) y amilina (100 μg/kg/día) , solos o en combinación durante dos semanas. La figura 10B es un gráfico que representa un efecto sobre la grasa corporal de una administración de dos semanas de sibutramina (3 mg/kg/día) y amilina (100 μg/kg/día) , solos o en combinación. La figura 10C es un gráfico que representa un efecto sobre las proteínas corporales de una administración de dos semanas de sibutramina (3 mg/kg/día) y amilina (100 μg/kg/día) , solos o en combinación.

La figura 11A es un gráfico que representa un efecto sobre el peso corporal de la administración de fentermina (10 mg/kg/día) y amilina (100 μg/kg/día) , solos o en combinación durante dos semanas. La figura 11B es un gráfico que representa un efecto sobre la grasa corporal de una administración de dos semanas de fentermina (10 mg/kg/día) y amilina (100 μg/kg/día) , solos o en combinación. La figura 11C es un gráfico que representa un efecto sobre las proteínas corporales de una administración de dos semanas de fentermina (10 mg/kg/día) y amilina (100 μg/kg/día) , solos o en combinación.

La figura 12A es un gráfico que representa un efecto sobre el peso corporal de la administración de rimonabant (3 mg/kg/día) y amilina (100 μg/kg/día) , solos o en combinación durante dos semanas. La figura 12B es un gráfico que representa un efecto sobre la grasa corporal de una administración de dos semanas de rimonabant (3 mg/kg/día) y amilina (100 μg/kg/día) , solos o en combinación. La figura 12C es un gráfico que representa un efecto sobre las proteínas corporales de una administración de dos semanas de rimonabant (3 mg/kg/día) y amilina (100 μg/kg/día) , solos o en combinación.

La figura 13 es un gráfico que representa el efecto de la administración de un intervalo de dosis de un antagonista de CB-1, solo o en combinación con amilina (100 μg/kg/día) , sobre el peso corporal. El transcurso del tiempo de las combinaciones en el área rodeada por un círculo se representa en las Fig. 14A y B.

La figura 14A es un gráfico que representa el efecto de la administración de un antagonista de CB-1 (11 mg/kg/día) y amilina (100 μg/kg/día) , solos o en... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un primer agente antiobesidad seleccionado de entre amilina o un agonista de amilina que presenta una identidad de secuencia de aminoácidos de por lo menos 80% con la SEC ID no: 1 que presenta actividad amilina para la preparación de un medicamento para tratar la obesidad en un sujeto humano, en la que el medicamento debe ser administrado en combinación con un segundo agente antiobesidad seleccionado de entre leptina, un derivado de leptina o un agonista de leptina, en la que los agentes deben ser administrados en cantidades eficaces para reducir el peso corporal del sujeto en por lo menos 10%, y en la que la concentración de leptina sérica del sujeto es superior a 10 ng/ml antes de la administración de los agentes antiobesidad.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que los agentes antiobesidad en combinación deben ser administrados por administración simultánea o concurrente.

3. Utilización según las reivindicaciones 1 a 2, en la que el segundo agente antiobesidad se selecciona de entre 15 leptina humana recombinante y metionil leptina humana recombinante.

4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que los agentes antiobesidad en combinación deben ser administrados simultáneamente.