Uso de timosina alfa 1 (TA1) en una cantidad antifúngica eficaz en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una infección por Aspergillus en un mamífero

Tratamiento de infecciones por Aspergillus con timosina alfa 1.

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional 60/457.911, presentada el 28 de marzo de 2003.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al tratamiento de infecciones fúngicas. En particular, la presente invención se refiere al tratamiento y la prevención de infecciones por Aspergillus tales como aspergilosis invasiva asociadas a transplantes de médula ósea.

Antecedentes de la invención

La aspergilosis invasiva (AI), caracterizada por invasión de hifas, destrucción del tejido pulmonar y diseminación a otros órganos, es la causa principal de neumonía nosocomial y muerte en transplante alogénico de médula ósea (TMO) con una tasa de infección estimada de 5 a 10% y una tasa de mortalidad asociada de 90 a 100%. El factor de riesgo más importante para AI ha sido históricamente la neutropenia, de tal modo que la reconstitución con progenitores mieloides ofrecía protección ante AI en un modelo de murino de TMO alogénico. Sin embargo, estudios recientes sobre la epidemiología de la AI en receptores de TMO han indicado una reducción en la infección relacionada con neutropenia y un aumento de la infección "de inicio tardío", simultáneamente a la aparición de la enfermedad del injerto frente a huésped.

Existe necesidad en la técnica de procedimientos de tratamiento de infección por Aspergillus.

Resumen de la invención

Según la presente invención, un uso médico para tratar o prevenir la infección por Aspergillus en un mamífero se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad antifúngica eficaz de timosina alfa 1 (TA1).

Descripción detallada de la invención

Las evidencias clínicas y experimentales sugieren un papel de la reactividad de células Th1 en el control de la AI. Las células dendríticas (CD) instruyen la sensibilización Th1 ante el hongo in vivo e in vitro. Las evidencias indican que la capacidad de las CD pulmonares de instruir las respuestas de linfocitos T apropiadas ante antígenos fúngicos puede verse afectada por eventos inmunorreguladores locales, incluyendo señalización a través de receptores de tipo Toll (TLR). Las CD pueden ser dianas prometedoras de intervención para inmunoterapia y desarrollo de vacunas, y desplazan el enfoque de la intervención farmacéutica hacia un "coadyuvante". Es ventajoso un coadyuvante que sea capaz tanto de estimular el tipo apropiado de la respuesta mejor adaptada para combatir la infección como de ser eficaz en condiciones de inmunosupresión.

La timosina alfa 1 (TA1) es un péptido tímico de origen natural. En forma de un péptido sintético de 28 aminoácidos, la TA1 está en ensayos clínicos de todo el mundo para el tratamiento de algunas infecciones víricas, como monoterapia o en combinación con interferón alfa. El tratamiento de algunas inmunodeficiencias, malignidades y VIH/SIDA son indicaciones adicionales para TA1. El mecanismo de acción de un polipéptido sintético de TA1 no se comprende completamente, pero se cree que está relacionado con sus actividades inmunomoduladoras, centradas principalmente en el aumento de la función de linfocitos T. Debido a su función inmunomoduladora sobre células del sistema inmunitario innato, incluyendo la capacidad de activar proteína cinasas activadas por mitógeno (MAPK) y la expresión génica en macrófagos, se ha considerado TA1 como un coadyuvante capaz de activar CD para sensibilización de Th1 ante Aspergillus. La presente invención proporciona un tratamiento de infecciones por Aspergillus en el que la TA1 puede activar CD para sensibilización Th1 antifúngica mediante señalización a través de TLR.

La presente invención proporciona un uso médico para tratar un mamífero infectado con Aspergillus, estando dicho uso relacionado con una composición farmacéutica que comprende una cantidad antifúngica eficaz de TA1. En una realización preferida, la TA1 es eficaz contra aspergilosis invasiva (AI). La dosis eficaz de TA1 es suficiente para activar células dendríticas para que produzcan citocinas promotoras de células Th1. La dosis preferida para tratar una infección fúngica está en el intervalo entre 200 y 400 microgramos/kg de peso corporal al día. En una realización preferida, el mamífero es un huésped inmunocomprometido, particularmente un ser humano. La composición farmacéutica es particularmente útil para tratar pacientes inmunocomprometidos, específicamente aquellos pacientes que son receptores de transplante de médula ósea.

La presente invención proporciona también un uso médico para prevenir una infección por Aspergillus en un mamífero, estando relacionado dicho uso con una composición farmacéutica que comprende una cantidad antifúngica eficaz de TA1. La invención es particularmente útil para prevenir AI en un huésped inmunocomprometido. En una realización preferida, la composición farmacéutica previene dicha infección en pacientes inmunocomprometidos, específicamente aquellos pacientes que son receptores de transplante de médula ósea. La dosis eficaz de TA1 es suficiente para activar células dendríticas para producir citocinas promotoras de células Th1. La dosis preferida para prevenir la infección fúngica está en el intervalo entre 200 y 400 microgramos/kg de peso corporal al día.

Sin desear quedar ligado a teoría alguna particular, se cree que la presente invención está basada en el descubrimiento de una actividad inmunoreguladora novedosa de TA1 para el tratamiento o la protección ante una infección por Aspergillus. La TA1 parece promover la producción de las citocinas promotoras de Th1 IL-12 p70, IL-10 e IFN-alfa en diversos tipos de CD a través de una ruta dependiente de MyD88.

En células transfectadas con TLR, la TA1 parece activar directamente la señalización de TLR9 pero no de TLR2, estando potenciada está última en respuesta a ligandos relevantes. Por lo tanto, la TA1 parece activar la señalización de TLR directa o indirectamente. Los datos sugieren que la TA1 puede usar la ruta dependiente de TLR2 en células dendríticas mieloides (CDM) para la producción de IL-12 p70 y la ruta dependiente de TLR9 en células dendríticas plasmacitoides (CDP) para la producción de IFN-alfa e IL-10.

Como la producción de IL-10 por CD puede ser un componente de la inmunidad antifúngica protectora de memoria, equilibrar la producción de IL-12/IL-10 en CD y/o en diferentes subconjuntos de CD puede ser una razón para la acción como coadyuvante de TA1 en aspergilosis.

En un modelo de ratón con TMO, el tratamiento con TA1 después de infección por Aspergillus condujo a un aumento de las células CD4⁺ y CD8⁺, así como a un aumento de los neutrófilos totales. La frecuencia de células Th1 (productoras de IFN-gamma) aumentó, mientras que las células Th2 (productoras de IL-4) disminuyeron después del tratamiento con TA1.

De forma importante, el tratamiento de ratones con TMO infectados con Aspergillus con TA1 condujo a una reducción del crecimiento fúngico en los pulmones sensible a la dosis, y a las dosis superiores, era capaz de aumentar la eficacia terapéutica de la anfotericina B.

Los efectos de TA1 sobre CD son consistentes con su actividad antiapoptótica. Puesto que las CD son básicas en el equilibrio entre inmunopatología, inmunidad y autoinmunidad y que están presentes en el timo CDP de señalización a través de TLR9, la capacidad de modular el funcionamiento de CD indica que la TA1 es un regulador endógeno de los sistemas inmunitarios innato y adaptativo que actúa a través del uso de TLR. Esto proporciona un fundamento a la prescripción terapéutica de TA1 en algunas infecciones víricas, en las que las CDP productoras de IFN-alfa se considera que desempeñan un papel clave. Para la producción de IFN-alfa en estas CDP, se requiere esencialmente TLR9. Además, las CDP parecen participar también en las respuestas inmunitarias después de transplante de células hematopoyéticas, lo que puede explicar, entre otros, el efecto beneficioso de TA1 en la inmunoreconstitución en mamíferos con TMO.

Las TLR parecen activar el sistema inmunitario innato no sólo para ayudar al sistema inmunitario adaptativo, sino también para actividad efectora antimicrobiana directa. Puesto que la TA1 parece activar las CD para sensibilización Th1 ante Aspergillus, y también neutrófilos efectores a un estado antifúngico,...

1. Uso de timosina alfa 1 (TA1) en una cantidad antifúngica eficaz en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una infección por Aspergillus en un mamífero.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que la composición comprende dicha TA1 en una cantidad suficiente para activar las células dendríticas para producir citocinas promotoras de células Th1.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha cantidad antifúngica eficaz de TA1 es de 200 a 400 µg/kg de peso corporal/día.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que dicho mamífero es un huésped inmunocomprometido.

5. Uso según la reivindicación 4, en el que dicho mamífero es un ser humano.

6. Uso según la reivindicación 5, en el que dicho ser humano es un receptor de transplante de médula ósea.

7. Uso según la reivindicación 5, en el que dicha TA1 activa las células dendríticas para producir citocinas promotoras de células Th1.

8. Uso según la reivindicación 5, en el que dicha cantidad antifúngica eficaz de TA1 es de 200 a 400 µg/kg de peso corporal/día.

9. Uso según la reivindicación 1 en combinación con al menos un agente antifúngico adicional.

10. Uso según la reivindicación 9, en el que el agente antifúngico adicional es anfotericina B.

11. Uso según la reivindicación 10, en el que dicha anfotericina B se usa a una dosis de 4000 µg/kg de peso corporal/día.

12. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha infección por Aspergillus es aspergilosis invasiva.