TRATAMIENTO DEL DESGASTE MUSCULAR CON MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE ANDRÓGENOS.

Tratamiento del desgaste muscular con moduladores selectivos del receptor de andrógenos Campo de la invención La presente invención se refiere a un compuesto para su uso en el tratamiento de trastornos de desgaste muscular, 5 más particularmente el tratamiento del desgaste muscular en un sujeto que padece un trastorno de desgaste muscular, por administración al sujeto de un compuesto de modulador selectivo del receptor de andrógenos (SARM) o su sal farmacéutica aceptable, producto farmacéutico, hidrato o N-óxido. Antecedentes de la invención El desgaste muscular se refiere a la pérdida progresiva de masa muscular y/o al debilitamiento progresivo y a la degeneración de los músculos, incluyendo los músculos esqueléticos o voluntarios, que controlan el movimiento, los 10 músculos cardiacos, que controlan el corazón (cardiomiopatías) y músculos lisos. El desgaste muscular crónico es una afección crónica (es decir, que persiste durante un período de tiempo prolongado) caracterizada por una pérdida progresiva de masa muscular, debilitamiento y degeneración del músculo. La pérdida de masa muscular que se produce durante el desgaste muscular puede caracterizarse por una degradación de proteína muscular por el catabolismo. El catabolismo proteico se produce debido a una tasa de 15 degradación de proteína inusualmente elevada, una tasa de síntesis de proteína inusualmente reducida o una combinación de ambas. El catabolismo de proteína muscular, ya esté causado por un alto grado degradación de proteína o un bajo grado de síntesis de proteína, conduce a una disminución en la masa muscular y a desgaste muscular. 20 El desgaste muscular está asociado con patologías, enfermedades, dolencias o afecciones crónicas, neurológicas, genéticas o infecciosas. Éstas incluyen distrofias musculares tales como distrofia muscular de Duchenne y distrofia miotónica; atrofias musculares tales como atrofia muscular post-polio (AMPP); caquexias tales como caquexia cardiaca, caquexia por sida y caquexia por cáncer, malnutrición, lepra, diabetes, enfermedad renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cáncer, insuficiencia renal en fase terminal, sarcopenia, enfisema, 25 osteomalacia, infección por VIH, SIDA y cardiomiopatía. Además, otras circunstancias y afecciones están relacionadas con y pueden causar desgaste muscular. Éstas incluyen dolor crónico de la parte inferior de la espalda, edad avanzada, lesión del sistema nervioso central (SNC), lesión nerviosa periférica, lesión de la médula espinal, lesión química, daños en el sistema nervioso central (SNC), daños en los nervios periféricos, daños en la médula espinal, daños químicos, quemaduras, desacondicionamiento 30 por desuso que se produce cuando se inmoviliza un miembro, hospitalización a largo plazo debida a una dolencia o lesión y alcoholismo. La ruta de señalización del receptor de andrógenos (AR) intacto es crucial para un desarrollo apropiado de los músculos esqueléticos. Además, una ruta de señalización de AR intacta aumenta la masa muscular magra, la fuerza muscular y la síntesis de proteína muscular. 35 El desgaste muscular, si no se alivia, puede tener consecuencias nefastas para la salud. Por ejemplo, los cambios que se producen durante el desgaste muscular pueden conducir a un estado físico debilitado que es perjudicial para la salud de un individuo, dando como resultado una susceptibilidad aumentada a infracciones y mal estado funcional. Además, el desgaste muscular es un potente predictor de morbilidad y mortalidad en pacientes que padecen caquexia y SIDA. Se necesitan urgentemente estrategias innovadoras tanto a nivel de la ciencia básica como a nivel 40 clínico para prevenir y tratar el desgaste muscular, en particular el desgaste muscular crónico.   El documento WO 98/53826A (University of Tennessee Research Corp.) desvela diversos compuestos que tienen actividad de receptor de andrógenos y su uso en un procedimiento de terapia hormonal para efectuar un cambio en una afección dependiente de andrógenos, tal como sarcopenia y la supresión de la espermatogénesis. Sumario de la invención La presente invención proporciona un compuesto representado por una estructura de fórmula I: 2 en la que G es O o S; X es O; T es OH, OR, -NHCOCH3 o NHCOR Z es NO2, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 o Sn(R)3; Q es alquilo, halógeno, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; o Q junto con el anillo de benceno al que se une es un sistema de anillo condensado representado por la estructura A, B o C: R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, fenilo, halógeno, alquenilo, OH o un grupo aromático que tiene al menos un grupo aromático carbocíclico o un grupo aromático heterocíclico; y R1 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 o CF2CF3; 15 o una sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato o N-óxido del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno de desgaste muscular causado por distrofia muscular, una atrofia muscular, atrofia muscular espinobulbar ligada a X (AMEB), una caquexia, enfermedad renal o insuficiencia renal en fase terminal.   En una realización, el compuesto es de fórmula II: en la X, Y, Z y Q son como se han definido anteriormente y G es O, T es OH y R1 es CH3. En otra realización, el compuesto es un compuesto de fórmula I o II en el que Y es CF3. En otra realización, el compuesto es un compuesto de fórmula I o II, en el que Z es NO2. En otra realización, el compuesto es un compuesto de fórmula I o II en el que Z es CN. En otra realización, el compuesto es un compuesto de fórmula II, en el que Q es halógeno, es decir, F, Cl, Br o I. En otra realización, el compuesto es un compuesto de fórmula I o II en el que Q es NHCOCH3. En otra realización, el compuesto es un compuesto de fórmula I o II en el que Q es CN. En otra realización, el compuesto es un compuesto de fórmula II en el que X es O, Z es NO2, Y es CF3 y Q es halógeno. En otra realización, el compuesto SARM es un compuesto de fórmula II en el que X es O, Z es NO2, Y es CF3 y Q es NHCOCH3. En otra realización, el compuesto es un compuesto de fórmula II en el que X es O, Z es CN, Y es CF3 y Q es halógeno. En otra realización, el compuesto es un compuesto de fórmula II en el que X es O, Z es 30 CN, Y es CF3 y Q es NHCOCH3. También se proporciona un compuesto representado por una estructura de fórmula: para su uso de acuerdo con las reivindicaciones. 3   En una realización, la administración comprende administrar una composición farmacéutica que comprende el compuesto y un vehículo farmacéutico aceptable. Las referencias en el presente documento a un compuesto SARM se entenderá que significan un compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno de desgaste muscular de acuerdo con las reivindicaciones. Breve descripción de los dibujos Fig. 1: Efecto de andrógenos sobre la expresión de ARNm de MHC II b de músculo masetero en ratas hembra. A) Transcrito de MHC II b (590 pb) resuelto en un gel de agarosa al 1,2% con ARNm 18S (488 pb) de control interno; B) Análisis de histograma de control (C, sin tratamiento farmacológico), propionato de testosterona (TP) y compuesto V. Fig. 2: Efecto del propionato de testosterona y del Compuesto V sobre la expresión de ARNm de cadena pesada de miosina (MHC) IIb. Se trataron ratas Sprague-Dawley macho intactas con placebo, propionato de testosterona (5 mg/kg/día) o compuesto V (1 mg/kg/día). Histogramas que muestran el efecto del Compuesto V sobre la expresión de ARNm de MHC IIb en músculo masetero (parte superior) y músculo gastrocnemio (parte inferior). Fig. 3: Actividad androgénica y anabólica de los Compuestos V y VI en ratas. Ratas macho con función testicular normal (sin manipulación quirúrgica) se dejaron sin tratar (Intactas), se trataron con compuesto V (0,5 mg/día), compuesto VI (0,5 mg/día) o propionato de testosterona (TP, 0,5 mg/día) y se determinó el peso de los tejidos sensibles a andrógenos (próstata - Fig 3A, vesículas seminales - Fig 3B y músculo elevador del ano - Fig 3C). Fig. 4: Actividad androgénica y anabólica de los Compuestos V y VI en ratas. Ratas macho recibieron una orquiectomía unilateral (Hemi-orquiectomizadas) y se dejaron sin tratar (Intactas), se trataron con vehículos solamente (PEG 300), Compuesto V (0,5 mg/día), Compuesto VI (0,5 mg/día) o propionato de testosterona (TP, 0,5 mg/día) y se determinó el peso de los tejidos sensibles a andrógenos (próstata - Fig 4A, vesículas seminales - Fig 4B y músculo elevador del ano - Fig 4C). Fig. 5: Actividad androgénica y anabólica de los Compuestos V y VI en ratas. Ratas macho recibieron una orquiectomía bilateral (Castradas) y se dejaron... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por una estructura de fórmula I: en la que G es O o S; X es O; T es OH, OR, -NHCOCH3 o NHCOR Z es NO2, CN, COOH, COR, NHCOR o CONHR; Y es CF3, F, I, Br, Cl, CN, C(R)3 o Sn(R)3; Q es alquilo, halógeno, CF3, CN, C(R)3, Sn(R)3, N(R)2, NHCOCH3, NHCOCF3, NHCOR, NHCONHR, NHCOOR, OCONHR, CONHR, NHCSCH3, NHCSCF3, NHCSR, NHSO2CH3, NHSO2R, OR, COR, OCOR, OSO2R, SO2R, SR; o Q junto con el anillo de benceno al que se une es un sistema de anillo condensado representado por la estructura A, B o C: R es alquilo, haloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, fenilo, halógeno, alquenilo, OH o un grupo aromático que tiene al menos un grupo aromático carbocíclico o un grupo aromático heterocíclico; y R1 es CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3 o CF2CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato o N-óxido del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno de desgaste muscular causado por distrofia muscular, una atrofia muscular, atrofia muscular espinobulbar ligada a X (AMEB), una caquexia, enfermedad renal o insuficiencia renal en fase terminal. 2. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z, Y, X y Q son como se define en la reivindicación 1, y G es O, T es OH y R1 es CH3, estando dicho compuesto representado por una estructura de fórmula II: 3. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que Y es CF3. 4. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que Z es NO2. 5. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que Z es CN. 6. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que Q es halógeno. 7. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que Q es cloro. 8. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que Q es CN. 21   9. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que Q es NHCOCH3. 10. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X es O, Z es NO2, Y es CF3 y Q es halógeno. 11. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X es O, Z es CN, Y es CF3 y Q es halógeno. 12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, representado por una estructura de fórmula X: 13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, representado por una estructura de fórmula V: 14. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, representado por una estructura de fórmula VI: 15. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, representado por una estructura de fórmula: 16. Un compuesto representado por una estructura de fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable, producto farmacéutico, hidrato o N-óxido del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno de desgaste muscular causado por distrofia muscular, una atrofia muscular, atrofia muscular espinobulbar ligada a X (AMEB), una caquexia, enfermedad renal o insuficiencia renal en fase terminal. 22   17. Un compuesto para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el tratamiento de dicho trastorno de desgaste muscular es por administración de una composición farmacéutica que comprende el compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 18. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que la composición farmacéutica está en forma líquida para inyección intravenosa, intraarterial o intramuscular a dicho sujeto. 19. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que la composición farmacéutica está contenida en un microgránulo para implantación subcutánea en el sujeto. 20. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que la composición farmacéutica está en una forma líquida o sólida para su administración oral al sujeto. 21. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que la composición farmacéutica es para 10 aplicación tópica en la superficie de la piel del sujeto. 22. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que la composición farmacéutica es un microgránulo, un comprimido, una cápsula, una solución, una suspensión, una emulsión, un elixir, un gel, una crema, un supositorio o una formulación parenteral. 23   24     26   27   28   29     31   32   33