Tratamiento de la enfermedad respiratoria.

Uso de un compuesto amidino de la fórmula general:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la fabricación de un medicamento para el tratamientode enfermedades respiratorias caracterizadas por un mal aclaramiento mucociliar o por mucostasis, dondedonde a es 0, 1, 2 o 3, b es 0,1, 1 o 2, R3 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomosde carbono o un 15 grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, R4 es un átomo de hidrógeno o un grupoalquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono.**Fórmula**

R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes y representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilode cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, -O-R5, -S-R5, -COOR5, -COR6, - O-COR7, -NHCOR7,**Fórmula**

NO2, CN, halógeno, CF3, metilendioxi, o**Fórmula**

Tratamiento de la enfermedad respiratoria

Campo de la invención La presente invención se refiere a un nuevo uso médico de una familia de compuestos de amidino en el tratamiento de enfermedades respiratorias caracterizadas por un mal aclaramiento mucocililar o mucostasis.

En una realización preferida de la invención se refiere al uso de 6-amidino-2-naftil-4-guanidinobenzoato en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dichas enfermedades respiratorias.

Antecedentes En el epitelio respiratorio, las propiedades y la composición del líquido de la superficie de las vías respiratorias (LSR) que reviste las superficies de las vías respiratorias son cruciales para efectuar la operación de las funciones de defensa de las vías respiratorias, especialmente el aclaramiento mucocililar. La absorción de los iones de sodio mediante canales de sodio sensibles a amilorida (ENAC) localizados en la superficie apical de las células epiteliales es particularmente importantes en la regulación de la función mucociliar en la salud y la enfermedad. Los tratamientos farmacológicos aplicados al epitelio de las vías aéreas para disminuir la actividad de los ENAC también actúan para incrementar la actividad de aclaramiento mucociliar. La mucostasis en la enfermedad respiratoria (es decir, la acumulación de secreciones y un aclaramiento defectuoso) es una necesidad médica importante que no está tratada. El mal aclaramiento de las secreciones de las vías respiratorias inferiores es un problema continuo y se cree que conduce a infección crónica, inflamación de las vías respiratorias, reducción de la función pulmonar y, en algunas condiciones, a la destrucción de los pulmones y, en último término, a insuficiencia respiratoria. La disminución de la actividad de los ENaC es una prometedora estrategia para mejorar el rendimiento del aclaramiento mucociliar en las enfermedades respiratorias caracterizadas por mucostasis, fibrosis quística (FQ) , bronquiectasia, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , rinosinusitis, otitis media. Se piensa que un tratamiento eficaz para potenciar el aclaramiento mucociliar tiene el potencial de alcanzar un beneficio significativo para la enfermedad respiratoria, incluidas enfermedades de los pulmones, las vías respiratorias (bronquiolos, bronquios) y las vías respiratorias superiores (nariz, senos paranasales) , trompa de Eustaquio y el oído medio) .

La amilorida y sus análogos se han evaluado en la clínica como potenciales terapias inhaladas para el tratamiento de enfermedades respiratorias caracterizadas por mucostasis, en particular la FQ. Aunque la amilorida es un potente bloqueante de los ENAC, los resultados clínicos han sido decepcionantes. Se piensa que la rápida reversibilidad de unión a los ENAC junto con una rápida absorción por el epitelio de las vías respiratorias es responsable de la corta duración de la eficacia alcanzada en pacientes.

La amilorida es un potente bloqueante de acción corta de los canales de sodio epiteliales, en los que la reducción de la actividad de los ENAC se consigue mediante bloqueo exoficial directo en el poro del canal. El lavado de las células epiteliales para eliminar la amilorida tiene como resultado la rápida recuperación de la actividad de los ENaC, normalmente en de 1 a 2 minutos.

La regulación por disminución de la actividad de los ENaC en las vías respiratorias también se ha conseguido 45 mediante inhibidores de las serina proteasas de tipo Kunitz, la aprotinina y la BAY 39-9437 (Bridges et al 2001) . El mecanismo de acción propuesto de los inhibidores de Kunitz es inhibir una o más proteasas endógenas responsables de la activación proteolítica de las proteínas de los canales de sodio en la membrana apical de las células epiteliales. En contraste con el perfil de los bloqueantes de acción corta de la amilorida, BAY 39-9437 es un ejemplo de un regulador por disminución de los EnaC de acción de duración prolongada. El tratamiento de las células epiteliales de las vías respiratorias con BAY 39-9437 tiene como resultado la reducción de la actividad de los EnaC sostenida durante un periodo de tiempo extendido una vez que la sustancia no unida se la retirando, mediante lavado, del contacto con las células epiteliales (Bridges et al 2001) .

Los reguladores por disminución de la actividad de los EnaC potentes y de larga duración son potencialmente 55 eficaces en los tratamientos inhalados para enfermedades respiratorias caracterizadas por mucostasis.

El 6-amidino-2-naftil-4-guanidinobenzoato se describió por primera vez en la patente japonesa nº JP57053454. También se describe en la patente de EE.UU. nº US4454338 como miembro de una familia de compuestos amidino relacionados que se describen como que tienen una potente acción antitripsina, antiplas min, anticalicreína, antitrombina, antigranzima y anti-actividad del complemento. También se sabe que el 6-amidino-2-naftil-4guanidinobenzoato actúa como agente antiinflamatorio (Iwaki et al 1984) y anticoagulante (Hitomi et al 1985) . El documento EP 1314779 divulga la estimulación de la secreción de moco del Nafamostat.

La sustancia se ha aprobado para usar en el tratamiento de los síntomas agudos de pancreatitis, coagulación 65 intravascular diseminada y pacientes con complicaciones hemorrágicas o tendencia a sangrar. También se ha usado para prevenir la coagulación de la sangre durante la circulación extracorpórea, por ejemplo en hemodiálisis y plasmaféresis. Muto et al. (1993) notificaron que el 6-amidino-2-naftil 4-guanidinobenzoato perfundido a una dosis alta de 10-4 M en el túbulo colector cortical del riñón de conejo producía un cambio en la tensión transepitelial equivalente al 40 % de la obtenida con amilorida 5.10-6 M. La concentración 10 veces menor del 6-amidino-2-naftil 4guanidinobenzoato 10-5 M no tenía efecto en el modelo de riñón de conejo. Cabe destacar que la concentración mínima eficaz en el modelo de riñón es 1.000 veces mayor que la concentración mínima significativa que consigue regulación por disminución de la actividad de los ENaC en las células epiteliales de las vías respiratorias humanas.

El perfil del cambio en la tensión transepitelial en respuesta a la perfusión de -amidino-2-naftil 4-guanidinobenzoato 10-4 M (Muto et al. 1993) muestra un inicio rápido en un plazo de 30 segundos de la perfusión y una recuperación rápida en 1 minuto para iniciar la tensión cuando se detiene la perfusión. Este perfil es similar al observado para la perfusión de amilorida en el modelo. Se sabe que tras la infusión intravenosa de 6-amidino-2-naftil 4guanidinobenzoato en animales y seres humanos que los metabolitos ácido 4-guanidinobenzoico (pGBA) y amidino2-naftol (AN) se excretan en la orina a través del túbulo colector cortical del riñón.

En un artículo posterior (Muto et al. 1994) los mismos autores investigaron la posibilidad de que los efectos observados en el modelo de riñón pudieran conseguirse mediante los metabolitos. Notificaron (Muto et al. 1994) que el pGBA era activo cuando se perfundía a 10-5 M, 10 veces menor que la concentración mínima eficaz para el 6amidino-2-naftil 4-guanidinobenzoato. El AN también era activo, pero la concentración mínima eficaz fue, de nuevo, 10-4 M (Muto et al. 1994) . Muto et al. (1993; 1994) notifican que en el modelo de riñón, el -amidino-2-naftil 4guanidinobenzoato puede actuar como un débil inhibidor de acción corta de los canales de sodio renales y que el efecto puede estar mediado por los metabolitos del 6-amidino-2-naftil 4-guanidinobenzoato, en particular pGBA, que tenía una potencia 10 veces mayor que el 6-amidino-2-naftil 4-guanidinobenzoato. Los resultados del modelo de riñón no predicen una potente y larga regulación por disminución de la actividad de los ENaC de las vías respiratorias sostenida al menos 1 hora 45 minutos, después de lavar del contacto con dosis de hasta 1.000 veces por debajo de la concentración mínima eficaz en el modelo de riñón.

Rossier (2004) revisó la regulación hormonal y de la serina proteasa de los canales de sodio epiteliales. Existen claras diferencias en el control hormonal de la actividad de los ENaC en diferentes órganos y tejidos. En el riñón y el colon, la expresión de ENAC está bajo el control de los mineralocorticoides (aldosterona) , mientras que en el pulmón distal funciona el control de glucocorticoides.

El primer informe (Vallet et al. 1997) de una serina proteasa que activa los ENAC fue la proteína 1 activadora de canales (CAP-1) en oocitos de Xenopus, un modelo de huevos de anfibio. Desde el primer informe, se han notificado al menos dos proteasas activadoras de canales más (CAP-2 & 3) con homólogos en especies de mamífero,... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto amidino de la fórmula general:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias caracterizadas por un mal aclaramiento mucociliar o por mucostasis, donde Z representa - (CH2) a-,

donde a es 0, 1, 2 o 3, b es 0, 1, 1 o 2, R3 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes y representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, -O-R5, -S-R5, -COOR5, -COR6, -O-COR7, -NHCOR7,

NO2, CN, halógeno, CF3, metilendioxi, o donde c es 0, 1 o 2; R5 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo bencilo; R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono; R7 es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono ; R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono o un grupo protector del radical amino; y R10 es un átomo de hidrógeno, metilo o CF3, donde el medicamento es una solución acuosa con una concentración de cloruro inferior a 10 mM.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto de amidino está en forma de una sal o éster farmacéuticamente aceptable.

3. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto de amidino es 65 amidino-2-naftil-guanidinobenzoato.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde el 6-amidino-2-naftil-guanidinobenzoato está en forma de 6amidino-2-naftil-guanidinobenzoato diclorhidrato o 6-amidino-2-naftil-guanidinobenzoato mesilato.

5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el medicamento comprende además uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde el medicamento comprende un anión monovalente impermeable farmacéuticamente aceptable en el intervalo de 100 mM a 160 mM, preferentemente en el intervalo de 140 mM a 15 150 mM.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde el anión monovalente impermeable farmacéuticamente aceptable es gluconato.

8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el compuesto de amidino es el único principio activo.

9. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el medicamento también comprende uno o más de otros agentes activos seleccionados del grupo de antibióticos, vacunas, descongestivos (nasales y bronquiales) ,

agentes mucolíticos, rhDNasa, agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE) , esteroides, agentes antivirales, inhibidores de la elastasa, agentes bloqueantes de los canales de sodio exofaciales, agentes de terapia génica, activadores de los canales de cloro, manitol, agonistas de los receptores purinérgicos y broncodilatadores.

10. El uso de la reivindicación 9, en el que el medicamento comprende solo un agente activo adicional. 30

11. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la enfermedad respiratoria se selecciona del grupo que comprende fibrosis quística (FQ) , bronquiectasia, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y rinosinusitis.

12. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la enfermedad respiratoria es fibrosis quística.

13. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el medicamento se formula para la administración al sistema respiratorio mediante la vía pulmonar. 40

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, donde el medicamento se formula para administración mediante uno cualquiera de instilación intratraqueal, liberación intratraqueal de liposomas, insuflación, nebulización, e inhalación en aerosol.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, donde el medicamento se formula para administración mediante inhalación en aerosol junto con un propelente seleccionado del grupo que comprende hidrofluoroalcanos, clorofluorocarbonos, propano, nitrógeno o una mezcla de los mismos.

16. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde el medicamento se formula para el

tratamiento del epitelio nasal, los senos paranasales, siendo dichos medicamentos en forma de soluciones para liberar en forma de gotas, mediante pipeta o mediante jeringuilla en el epitelio nasal, los senos paranasales, para la irrigación de los senos paranasales.

17. Un medicamento para usar en el tratamiento de enfermedades respiratorias caracterizado por mal aclaramiento 55 mucociliar o mucostasis como se define en cualquiera de las reivindicaciones a 1 a 16.

18. Un dispositivo de inhalación cargado con el medicamento como se define en la reivindicación 17.

19. El dispositivo de inhalación de la reivindicación 18, donde el dispositivo es un inhalador de dosis medida, 60 nebulizador en chorro o nebulizador ultrasónico.