El uso de un inhibidor de un receptor acoplado a proteína G en la producción de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal,

en el cual el inhibidor es un compuesto tal que: (a) es un antagonista de un receptor acoplado a proteína G, (b) no tiene actividad agonista y (c) es un compuesto peptídico o peptidomimético cíclico de fórmula I donde A es H, alquilo, arilo, NH2, NH-alquilo, N(alquilo)2, NH-arilo, NH-acilo, NH-benzoílo, NHSO3, NHSO2alquilo, NHSO2-arilo, OH, O-alquilo u O-arilo; B es un grupo alquilo, arilo, fenilo, bencilo, naftilo o indol, o la cadena lateral de un aminoácido D o L, pero no es la cadena lateral de glicina, D-fenilalanina, L-homofenilalanina, L-triptófano, L-homotriptófano, L-tirosina o Lhomotirosina; C es la cadena lateral de un aminoácido D o L o de un homoaminoácido, pero no es la cadena lateral de isoleucina, fenilalanina o ciclohexilalanina; D es la cadena lateral de un aminoácido D neutro, pero no es la cadena lateral de glicina o D-alanina, una cadena lateral plana voluminosa o una cadena lateral cargada voluminosa; E es la cadena lateral de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste en L-fenilalanina, Ltriptófano y L-homotriptófano, o es L-1-naftilalanina o L-3-benzotienilalanina; F es la cadena lateral de L-arginina, L-homoarginina, L-citrulina o L-canavanina, o un bioisóstero de estos; y X 1 es -(CH2)nNH- o (CH2)n-S-, donde n es un número entero de 1 a 4; -(CH2)2O-; -(CH2)3O-; -(CH2)3-; -(CH2)4-; -CH2COCHRNH-; o -CH2-CHCOCHRNH-, donde R es la cadena lateral de cualquier aminoácido común o no común.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere al tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal y especialmente al tratamiento de esta enfermedad con compuestos peptídicos y peptidomiméticos cíclicos novedosos que tienen la capacidad de modular la actividad de los receptores acoplados a proteínas G. Los compuestos actúan preferentemente como antagonistas del receptor del C5a y son activos contra los receptores del C5a en macrófagos y leucocitos polimorfonucleares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los receptores acoplados a proteínas G están extendidos por todo el cuerpo humano, comprenden aproximadamente el 60% de los tipos de receptores celulares conocidos y median la transducción de señales a través de la membrana celular para una gran variedad de ligandos endógenos. Participan en una variada selección de procesos fisiológicos y patofisiológicos, que incluyen, sin carácter limitante, aquellos asociados con trastornos cardiovasculares, del sistema nervioso central y periférico, reproductivos, metabólicos, digestivos, inmunológicos, inflamatorios y de crecimiento, así como otros trastornos de regulación y proliferación celular. Los agentes que modulan selectivamente las funciones de los receptores acoplados a proteínas G tienen aplicaciones terapéuticas importantes. Estos receptores se están reconociendo cada vez más como importantes objetivos para fármacos, debido a su función crucial en la transducción de señales (G protein-coupled Receptors, IBC Biomedical Library Series, 1996).

Uno de los receptores acoplados a proteínas G estudiado con más detalle es el receptor del C5a. El C5a es uno de los agentes quimiotácticos más potentes conocidos y se encarga de reclutar neutrófilos y macrófagos a los lugares de lesión, alterar su morfología; inducir degranulación; aumentar la movilización del calcio, la permeabilidad vascular (edema) y la adherencia neutrofílica; contraer el músculo liso; estimular la liberación de mediadores inflamatorios, que incluyen histamina, TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, prostaglandinas y leucotrienos, y de enzimas lisosomales; promover la formación de radicales de oxígeno; y aumentar la producción de anticuerpos (Gerard and Gerard, 1994).

Los agentes que limitan la acción proinflamatoria del C5a tienen potencial para inhibir la inflamación crónica, así como el dolor y los daños provocados en el tejido que la acompañan. Debido a estos motivos, las moléculas que evitan la unión del C5a a sus receptores son útiles para tratar trastornos inflamatorios crónicos causados por la activación del complemento. Debido a que dichos compuestos actúan contra los diferentes mediadores inflamatorios mencionados anteriormente e inhiben la formación de muchos de estos compuestos, pueden tener un mayor efecto en el alivio o la prevención de los síntomas inflamatorios.

En la solicitud previa N.º PCT/AU98/00490, publicada como WO 99/00406, los inventores de la presente describieron la estructura tridimensional de algunos análogos del extremo C-terminal del C5a humano y utilizaron esta información para diseñar compuestos novedosos que se unieran al receptor del C5a humano (C5aR) y que actuaran como agonistas o antagonistas del C5a. Previamente se creía que un posible antagonista requeriría una arginina en el extremo C-terminal y un carboxilato en el extremo C-terminal para que se uniera el receptor y para que tuviera actividad antagonista (Konteatis et al. 1994). Los inventores de la presente han demostrado que, de hecho, generalmente no se requiere un grupo carboxilato terminal para obtener una unión de gran afinidad al C5aR ni para la actividad antagonista. En cambio, los inventores han descubierto que un aspecto estructural no reconocido hasta la fecha, la conformación de un giro, es el aspecto de reconocimiento clave para obtener una unión de gran afinidad al receptor del C5a humano en neutrófilos. Según se ha descrito en la solicitud de patente internacional N.º PCT/AU02/01427 de los presentes inventores, presentada el 17 de octubre de 2002 y publicada como WO 03/033528, dichos inventores utilizaron perfeccionamientos adicionales de estos descubrimientos para diseñar modelos estructurales de movimiento más restringido que permitieran que los grupos hidrofóbicos se distribuyeran en una disposición hidrofóbica para que interaccionaran con el receptor del C5a. Posteriormente los inventores han descubierto que un compuesto preferido de este tipo es capaz de inhibir la fibrosis cardíaca y pulmonar, esto está descrito en la solicitud de patente internacional N.º PCT/AU03/00415, presentada el 7 de abril de 2003 y publicada como WO 03/086448. Ambos documentos WO 03/033528 y WO 03/086448 se ajustan a lo dispuesto en el Artículo 54 (8) EPC.

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) consiste en un grupo de enfermedades inflamatorias graves, crónicas y recidivantes que afectan al intestino delgado y al grueso, las cuales siguen siendo relativamente resistentes a los tratamientos actuales. La EII se caracteriza por una inflamación crónica y recidivante que aparece de forma espontánea, de la cual no se conoce el origen y para la cual resultan inadecuadas las opciones de tratamiento actuales (revisadas por van Deventer, 2002). A pesar de la investigación exhaustiva sobre la enfermedad en humanos y animales de experimentación, los mecanismos exactos de la patología todavía no se han elucidado. Se cree que debe estar implicado un húesped de mediadores inmunológicos e inflamatorios, que incluye aminas biogénicas, cininas, metabolitos del ácido araquidónico, radicales libres, óxido nítrico, varias citocinas proinflamatorias y proteínas del complemento (Nielsen et al. 1996).

Las terapias actuales para la EII se dirigen a uno o más de estos mediadores inflamatorios. Los avances recientes en el desarrollo de fármacos para la EII implican el uso de anticuerpos monoclonales para inhibir las citocinas proinflamatorias, tales como las interleucinas, por ejemplo IL-8 (remítase al documento US 5.677.426), los interferones y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α, por sus siglas en inglés). En particular, los anticuerpos anti-TNF-α CDP571 e infliximab se han utilizado en centros médicos para tratar la enfermedad de Crohn con cierto éxito. Sin embargo, estas nuevas terapias proteicas presentan grandes inconvenientes, tales como los costes de producción, inestabilidad, escasa biodisponibilidad, vías de administración limitadas e inmunogenicidad.

Existen varios tipos principales de EII, la enfermedad de Crohn (enteritis regional) y la colitis ulcerosa son los tipos más comunes de estas enfermedades. Debido a la naturaleza de su patología, existen varias enfermedades autoinmunitarias y mediadas por el sistema inmunitario del intestino delgado y del grueso, las cuales podrían beneficiarse del tratamiento con estos antagonistas del C5a. Estas incluyen enteritis linfocítica plasmocítica, enfermedad celíaca, colitis colágena, colitis linfocítica y enterocolitis eosinofílica. Otros tipos menos habituales de EII incluyen colitis indeterminada, colitis infecciosa (colitis viral, bacteriana o causada por protozoos, por ejemplo, colitis amebiana), colitis pseudomembranosa (colitis necrotizante) y enfermedad inflamatoria intestinal isquémica. Estas enfermedades se han diagnosticado en humanos y en varias especies animales.

En 1999 se diagnosticaron aproximadamente 1.7 millones de casos de esta enfermedad debilitante solamente en los Estados Unidos. Encontrar un tratamiento satisfactorio para la EII es una necesidad médica que todavía no se ha cubierto, ya que los agentes terapéuticos existentes no han resultado eficaces para reducir la enfermedad y evitar la necesidad de cirugía. Hasta el 40% de todos los pacientes con colitis ulcerosa son intervenidos quirúrgicamente, lo que habitualmente incluye la extirpación de parte del intestino grueso o una colostomía completa. Aunque la cirugía no cura la enfermedad de Crohn, el 75% de todos los pacientes se someterán al menos a una operación quirúrgica a lo largo de su vida y hasta el 90% de los pacientes requerirán operaciones adicionales. Un agente terapéutico que pudiera tratar satisfactoriamente la enfermedad inflamatoria intestinal podría mejorar enormemente la calidad de vida del paciente, a la vez que permitiría potencialmente que el sistema de salud ahorrara millones de dólares en costes asociados con procedimientos de cirugía invasiva.

En estas enfermedades, la inflamación crónica, causada por varios mediadores inflamatorios, se ha visto implicada en la patogénesis. El sistema del complemento ha sido reconocido... [Seguir leyendo]

1. El uso de un inhibidor de un receptor acoplado a proteína G en la producción de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, en el cual el inhibidor es un compuesto tal que:

(a) es un antagonista de un receptor acoplado a proteína G,

(b) no tiene actividad agonista y

(c) es un compuesto peptídico o peptidomimético cíclico de fórmula I

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

donde A es H, alquilo, arilo, NH2, NH-alquilo, N(alquilo)2, NH-arilo, NH-acilo, NH-benzoílo, NHSO3, NHSO2alquilo, NHSO2-arilo, OH, O-alquilo u O-arilo;

B es un grupo alquilo, arilo, fenilo, bencilo, naftilo o indol, o la cadena lateral de un aminoácido D o L, pero no es la cadena lateral de glicina, D-fenilalanina, L-homofenilalanina, L-triptófano, L-homotriptófano, L-tirosina o Lhomotirosina;

C es la cadena lateral de un aminoácido D o L o de un homoaminoácido, pero no es la cadena lateral de isoleucina, fenilalanina o ciclohexilalanina;

D es la cadena lateral de un aminoácido D neutro, pero no es la cadena lateral de glicina o D-alanina, una cadena lateral plana voluminosa o una cadena lateral cargada voluminosa;

E es la cadena lateral de un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste en L-fenilalanina, Ltriptófano y L-homotriptófano, o es L-1-naftilalanina o L-3-benzotienilalanina;

F es la cadena lateral de L-arginina, L-homoarginina, L-citrulina o L-canavanina, o un bioisóstero de estos; y

X1 es -(CH2)nNH- o (CH2)n-S-, donde n es un número entero de 1 a 4; -(CH2)2O-; -(CH2)3O-; -(CH2)3-;

- (CH2)4-; -CH2COCHRNH-; o -CH2-CHCOCHRNH-, donde R es la cadena lateral de cualquier aminoácido común o no común.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o el inhibidor de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual n es 2 ó 3.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3 o el inhibidor de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en el cual A es un grupo acetamida, un grupo aminometilo o un grupo sulfonamida sustituido o no sustituido.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 3 o el inhibidor de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual A es una sulfonamida sustituida y el sustituyente es una cadena alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilo o toluilo.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 o el inhibidor de acuerdo con la reivindicación 5, en el cual el sustituyente es una cadena alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6 o el inhibidor de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el cual B es la cadena lateral de L-fenilalanina o L-fenilglicina.

8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 7 o el inhibidor de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en el cual C es la cadena lateral de glicina, alanina, leucina, valina, prolina, hidroxiprolina o tioprolina.

9. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 8 o el inhibidor de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en el cual D es la cadena lateral de D-leucina, D-homoleucina, D-ciclohexilalanina, D-homociclohexilalanina, D-valina, D-norleucina, D-homonorleucina, D-fenilalanina, D-tetrahidroisoquinolina, Dglutamina, D-glutamato o D-tirosina.

10. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 9 o el inhibidor de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en el cual el inhibidor es un compuesto que tiene actividad antagonista contra el C5aR y no tiene actividad agonista del C5a.

11. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 10 o el inhibidor de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, en el cual el inhibidor tiene una actividad antagonista potente a concentraciones submicromolares.

12. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 11 o el inhibidor de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, en el cual el compuesto tiene una afinidad por el receptor de CI50 < 25 µM y una potencia antagonista de CI50 < 1 µM.

13. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 12 o el inhibidor de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, en el cual el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 1 a 6, 10 a 15, 17, 19, 20, 22, 25, 26, 28, 30, 31, 33 a 37, 39 a 45, 47 a 50, 52 a 58 y 60 a 70 descritos en el documento WO 03/033528.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13 o el inhibidor de acuerdo con la reivindicación 13, en el cual el compuesto es PMX53 (compuesto 1), compuesto 33, compuesto 60 o compuesto 45 descritos en el documento WO 03/033528.

15. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 14 o el inhibidor de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 14, en el cual el inhibidor se utiliza conjuntamente con uno o más agentes diferentes para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.

16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15 o el inhibidor de acuerdo con la reivindicación 15, en el cual el otro agente es infliximab o es un inhibidor del C3a.

17. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 16 o el inhibidor de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 16, en el cual el tratamiento es para prevenir o aliviar las reapariciones graves de la enfermedad inflamatoria intestinal.

18. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 16 o el inhibidor de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 16, en el cual el tratamiento es para prevenir o aliviar una aparición primaria de la enfermedad inflamatoria intestinal.

19. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 18 o el inhibidor de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 18, en el cual la enfermedad inflamatoria intestinal se selecciona del grupo que consiste en colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enteritis linfocítica plasmocítica, enfermedad celíaca, colitis colágena, colitis linfocítica y enterocolitis eosinofílica, colitis indeterminada, colitis infecciosa, colitis pseudomembranosa (colitis necrotizante) y enfermedad inflamatoria intestinal isquémica.

20. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 18 o el inhibidor de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 18, en el cual la enfermedad inflamatoria intestinal es la colitis ulcerosa.

21. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 18 o el inhibidor de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 18, en el cual la enfermedad inflamatoria intestinal es la enfermedad de Crohn.

22. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 18 o el inhibidor de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 18, en el cual la enfermedad inflamatoria intestinal se selecciona del grupo que consiste en enterocolitis, colitis linfocítica plasmocítica canina, colitis prototecal y colitis ulcerosa histiocítica.

23. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 20 o el inhibidor de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 20, en el cual el inhibidor se administra en una cápsula con recubrimiento entérico o por vía rectal.