Tratamiento de fenómenos fantasma.

Compuesto que induce un bloqueo o una inhibición del receptor de BDNF (trkB) como antagonista de trkB o de su cascada de transducción de señales aguas abajo,

para su uso en el tratamiento del fenómeno fantasma de, tinnitus agudo en un ser humano o animal

Tratamiento de fenómenos fantasma

La presente invención se refiere a una sustancia para el tratamiento de fenómenos fantasma, en concreto para el tratamiento del tinnitus agudo.

Estas sustancias son bien conocidas en el estado actual de la técnica.

El fenómeno fantasma del tinnitus consiste en la precepclón de ruidos por parte de un paciente que son producidos por el oído y el sistema auditivo. Cuando el tinnitus se hace presente desde hace unas semanas hasta tres meses se denomina tinnitus agudo. Cuando el tinnitus perdura más de un año se clasifica como crónico. De acuerdo con las estadísticas epidemiológicas, el tinnitus crónico afecta en Alemania a aproximadamente tres millones de adultos, es decir, aproximadamente al 4% de la población. A escala mundial, cada año aproximadamente diez millones de personas comienzan a padecer tinnitus y aproximadamente 340.000 de estos casos pasan de una forma aguda a una forma crónica, la denominada tasa de enfermedades recientes.

Entre las múltiples causas del tinnitus se encuentran daños acústicos crónicos, lesiones agudas del oído por explosiones, sordera súbita y otras afecciones que van acompañadas de pérdida de audición. De acuerdo con los estudios clínicos, la sordera laberíntica como forma de progresión crónica o como sordera por traumatismo acústico, seguida de la enfermedad de Menlére y la sordera súbita, está relacionada con el tinnitus en más de dos tercios de los casos. También Intervienen en el origen y la continuidad del tinnitus afecciones de las vértebras cervicales y también de la articulación temporomandibulary el sistema muscular masticatorio. El tinnitus también parece presentar un componente psíquico, de modo que, en este contexto, se habla de tinnitus psicogénico. No obstante, en muchos casos no se puede determinar ninguna causa veraz del tinnitus, aunque se lleve a cabo una diagnosis profunda.

Actualmente, la terapia del tinnitus consiste en tratamientos psicosomáticos, terapia de relajación, biofeedback, hipnoterapia, estimulación eléctrica, lidocaína, iontoforesis o enmascaramiento. Sin embargo, se trata de conceptos terapéuticos exclusivamente sintomáticos.

El documento WO 02/15907 A1 propone el tratamiento del tinnitus mediante la administración de flupirtina, un producto que abre los canales de potasio. Este tratamiento tiene la desventaja de que la flupirtina también es un analgésico relajante muscular, con lo que su administración implicaría unos efectos secundarios no

deseados.

Wang y col. (2000), en "Evaluating effects of some medicine on tinnitus with animal behavioral model in rats", Zhonghua Er. B¡. Yan. Hou. Ke. Za. Zhi. 35 (5), abstract, proponen la administración de nimodipina para el tratamiento del tinnitus. La nimodipina es un inhibidor del canal de Ca++ Caví.3. Sin embargo, se ha comprobado que el bloqueo del canal Cav1.3 en el sistema auditivo conduciría directamente a la sordera, por lo que la nimodipina es completamente inadecuada para el tratamiento del tinnitus.

En el documento WO 2004/022069 A1 se describen receptores de NMDA (N-metil-D-aspartato) aberrantes como una de las posibles causas del tinnitus. Estos denominados canales receptores de glutamato alterados, que son expresados por las células nerviosas auditivas, entre otras, conducen a un aumento de la afluencia de calcio a la célula. En este documento se propone la utilización de antagonistas de los receptores de NMDA para el tratamiento del tinnitus. Sin embargo, sigue sin estar nada claro si con estas sustancias se puede tratar la situación aguda o crónica del tinnitus. Dicho documento tampoco indica cómo se ha de realizar la administración de las sustancias.

En el documento DE 101 24 953 A1 se propone un concepto de tratamiento para el tinnitus que consiste en la estimulación de la expresión del factor neutrofófico derivado cerebral BFNF (Brain-derived Nerve Growth Factor). Los autores de dicho documento, basándose en un modelo animal, explican que en el caso del tinnitus crónico predomina una reducción de la expresión del BDNF en la cóclea y en el colículo inferior, por lo que proponen la estimulación de la expresión del BDNF como enfoque terapéutico. Sin embargo, los autores han investigado exclusivamente y de forma muy concreta la situación en caso tinnitus crónico. Las ratas utilizadas en el modelo animal fueron tratadas durante tres meses con salicilatos, con lo que, como es sabido, se induce el tinnitus crónico; véase Penner M. J. y Jastreboff P. J. (1996), Tinnitus: Psycho-physical observations ¡n humans and animal models, en: Van de Water, Popper A. N., Fax, R. R. (Ed.), Clinical aspects of hearing, Springer, Nueva York, Heidelberg, páginas 208 a 304; y Bauer, C. A., y col. (1999), A behavioral model of chronic Tinnitus in rats. Otolaryngol. Head NeckSurg. 121, páginas 457 a 462.

Sin embargo, los autores del documento DE 101 24 953 A1 no tuvieron en cuenta que deben existir diferencias significativas entre el tratamiento del tinnitus crónico y del tinnitus agudo.

Por ejemplo, en Waddell, A., Canter, R. (2004), "Tinnitus", Am. Fam. Physician 69, páginas 591 a 592, se puede obtener una ¡dea general del cuadro clínico del tinnitus.

Numerosas publicaciones se refieren a diversas sustancias para el potencial tratamiento del tinnitus.

En la WO 2005/073237 se describen composiciones del principio activo monohidrato de gaboxadol para el tratamiento de enfermedades neurológicas y psiquiátricas, entre otras el tinnitus.

Theopold (Laryng. Rhinol. Otol. 64 (1985) 609-613) describe la utilización del compuesto nimodipina como concepto terapéutico potencial de enfermedades del oído interno. La nimodipina es un derivado de la dihidropiridina antagonista del calcio de efecto selectivo sobre el sistema vascular cerebral.

La publicación de Menkes y col. (J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1998, 65:803) describe la utilización de valproato de sodio parqa el tratamiento del tinnitus.

Szczepaniak y col. (Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 104:1996, páginas 399-404) describen el uso de baclofeno para el tratamiento del tinnitus en un modelo con ratas.

La utilización de agonistas del receptor GABA para el tratamiento del tinnitus se describe en Eggermont y col. ((Trends in Neurosciences, Vol. 27, N° 11, 2004).

En Guitton y col. (The Journal of Neuroscience, 2003, 23(9): 3944-3952) se describe el uso de antagonistas NMDA para el tratamiento de tinnitus inducido por salicilato. En particular, se examina la utilización de antagonista del receptor NMDA MK-801.

En Ciocon y col. (Journal of the American Geriatrics Society 45, n° 9, 1997, página 41) se describe expresamente el uso de oxazepam para el tratamiento del tinnitus.

Así, la invención tiene por objeto proporcionar una sustancia para la terapia del tinnitus agudo que permita solventar las desventajas del estado de la técnica anterior. En particular, proporcionar una sustancia con la que se puede tratar selectivamente el fenómeno fantasma del tinnitus agudo.

Este objetivo se resuelve mediante la preparación de una sustancia que interactúa con la cascada de transducción de señales BDNF.

El BDNF (Brain-derived Nerve Growth Factor) es una proteína básica producida por las neuronas del sistema nervioso central que incluye 252 aminoácidos. El BDNF es un factor de crecimiento que interviene en el desarrollo del sistema nervioso y desempeña un papel en el desarrollo de la plasticidad de las sinapsis. El efecto del BDNF se transmite a través de receptores especiales, por ejemplo a través del receptor de BDNF trkB, que a su vez regula la actividad o el efecto de factores posteriores, como la MAP quinasa o la Cam quinasa. Por otra parte, el BDNF se autorregula, por ejemplo a través del calcio.

Todos los factores que regulan o influyen en la actividad, expresión, efecto o similares del BDNF, o todos los factores regulados o así influidos por el BDNF, constituyen la llamada "cascada de transducción de señales del BDNF".

La cascada de transducción de señales del BDNF se puede dividir en una cascada previa al receptor de BDNF trkB y otra cascada posterior a dicho receptor. La cascada de transducción de señales posterior al trkB se inicia mediante la unión del BDNF y otros miembros de la familia de las neurotrofinas al receptor trk. Esto conduce a una dimerización del trk y a la activación de la actividad de la tirosina-quinasa del receptor. A través de esta agregación de los receptores mediante ligandos se produce una autofosforilación de dominios intracelulares, que conduce a una activación de moléculas señal, como la fosfolipasa C (PLC), la fosfatidil- inositol-3-quinasa (PI3-quinasa) y la proteína adaptadora Shc (proteína que contiene... [Seguir leyendo]

Compuesto que induce un bloqueo o una inhibición del receptor de BDNF (trkB) como antagonista de trkB o de su cascada de transducción de señales aguas abajo, para su uso en el tratamiento del fenómeno fantasma de, tinnitus agudo en un ser humano o animal.

Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto a emplear es un inhibidor de MAP-quinasa, un inhibidor de Cam-quinasa, un inhibidor de MAP-quinasa, un inhibidor de P¡3- quinasa, un inhibidor de PLC o un inhibidor de Shc.

Compuesto para su uso según la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto a emplear es un inhibidor de MAP-quinasa U 0126 o PD 98058.

Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto se administra localmente en o al oído.

Compuesto para su uso según la reivindicación 4, caracterizado porque la administración local se lleva a cabo mediante la utilización de un hidrogel biodegradable, que sirve como matriz vehículo para el compuesto.

Compuesto para su uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico del fenómeno fantasma del tinnitus agudo en un ser humano o animal, seleccionado den grupo consistente en inhibidores de MAP-quinasa, preferentemente U 0126 o PD 98058, inhibidores de PLC, inhibidores de Pi3-quinasa, inhibidores de Shc e inhibidores de Cam-quinasa.