Un compuesto que tiene la fórmula (I) o su isómero (Ia)

o un enantiómero o una sal del mismo,

en las que R1 es o-bromo, R2 es p-flúor, R3 es un alquilo C1-C4, R6 es tiazolil-2-ilo, X es metileno y Z es morfolinilo.

Tiazolil dihidropirimidinas sustituidas con bromo-fenilo

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una nueva tiazolil dihidropirimidina sustituida con bromo-fenilo, a su procedimiento

de preparación y a su uso como un medicamento, especialmente para el tratamiento y la prevención de las infecciones por hepatitis B. La presente invención también se refiere a una composición que comprende la dihidropirimidina, otro agente antivírico y, cuando sea apropiado, un inmunomodulador y a un medicamento que comprende la composición especialmente para el tratamiento y la prevención de las infecciones por VHB tales como las infecciones por hepatitis B.

10 Antecedentes de la invención

El virus de la hepatitis B pertenece a la familia de los hepadnavirus. Puede producir enfermedades crónicas agudas y/o persistentes o progresivas. Muchas otras manifestaciones clínicas del estado patológico también se producen por el virus de la hepatitis B - en particular la inflamación crónica del hígado, cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. Además, la coinfección con el virus de la hepatitis delta puede tener efectos adversos en el progreso

de la enfermedad.

El interferón y la lamivudina son medicamentos convencionales aprobados para su uso para el tratamiento de la hepatitis crónica. Sin embargo, el interferón sólo tiene una actividad moderada pero tiene una reacción secundaria adversa. Aunque la lamivudina tiene una buena actividad, su resistencia se desarrolla rápidamente durante el tratamiento y a menudo los efectos de la recaída aparecen después de que haya finalizado el tratamiento. El valor

de la CI50 de la lamivudina (3-TC) es 300 nM (Science, 299 (2003) , 893-896) .

La Patente de los Estados Unidos de América Nº 7.074.784 desvela la 6-amidoalquildihidropirimidina y su uso en forma de un medicamento especialmente para el tratamiento y la prevención de la infección por hepatitis B.

Se describe en el Ejemplo 12 de la Patente de los Estados Unidos de América Nº 7.074.784 que R1 es o-cloro, R2 es p-cloro, R6 es 3, 5-difluoro-piridin-2-ilo, X es -CH2-y Z es morfolinilo. El compuesto puede inhibir el crecimiento del

virus de la hepatitis B durante el cultivo celular. El valor de la CI50 es 2 nM (ensayado por ellos mismos) .

La principal sustitución en el Ejemplo 12 es el reemplazo de bis-cloro con R1 (o-bromo) y R2 (p-flúor) , que da como resultado que la CI50 del Compuesto 9 sea 7 nM (se ha descrito en el Ejemplo 9 de la patente) . Y cuando los sustituyentes principales se cambian por R1 (o-cloro) y R2 (p-flúor) , también se obtiene un valor de la CI50 aproximado (CI50 = 2-4 nM en el Ejemplo 5) .

Se indica que el valor de la CI50 no puede aumentar con la variación de los sustituyentes principales R1 y R2 (véase la Tabla 1) .

La Patente de los Estados Unidos de América Nº 7.074.784 B2 también desvela un ejemplo, en el que un resto difluoro está sustituido con tiazol-2-il (se ha descrito en el Ejemplo 45 de la patente) . El derivado tiene un valor de la CI50 similar (2 nM) (véase la Tabla 1) .

Tabla 1. Ejemplo 2 de la Patente de los Estados Unidos de América Nº 7.074.784 B2

(continuación)

Descripción detallada de la invención

Sorprendentemente hemos descubierto que se puede obtener un derivado con una actividad 10 veces superior y con el valor de la CI50 inferior a 1 nM por la sustitución con tiazol-2-ilo y cambiando los sustituyentes principales por R1 = o-bromo y R2 = p-flúor. Esto es inesperado cuando se lee la patente de los Estados Unidos de América Nº 7.074.784 (véase la Tabla 2) .

Tabla 2. Algunos Ejemplos de la presente Invención

La presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula (I) y a su isómero (Ia) ,

en las que R1 es o-bromo, R2 es p-flúor, R3 es alquilo C1-C4, R6 es tiazol-2-ilo, X es metileno y Z es morfolinilo.

Preferentemente, R1 del compuesto de la presente invención que tiene las fórmulas (I) y (Ia) es o-bromo, R2 es pflúor, R3 es metilo o etilo, R6 es tiazol-2-ilo, X es metileno y Z es morfolinilo.

La presente invención también se refiere a un enantiómero del compuesto que se ha desvelado en el presente documento y a una mezcla del mismo. El racemato se puede separar por un procedimiento conocido y, fundamentalmente, es un componente homogéneo en una mezcla de estereoisómeros.

Los compuestos de la presente invención comprenden un isómero que tiene las fórmulas (I) y (Ia) y una mezcla de los mismos.

El compuesto de la presente invención también puede estar en una forma de una sal, preferentemente una sal fisiológicamente aceptable.

La sal fisiológicamente aceptable puede ser una sal de ácido inorgánico o una sal de ácido orgánico. Preferentemente es una sal de ácido inorgánico tal como cloruro, bromuro, fosfato o sulfato, etcétera, o un carboxilato o un sulfonato, tal como acetato, maleato, fumarato, malato, citrato, tartrato, lactato, benzoato o metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato o naftalenodisulfonato, etcétera.

La sal fisiológicamente aceptable también puede ser una sal metálica o una sal de amonio del compuesto de la

presente invención. En un ejemplo preferido, es una sal sódica, sal potásica, sal de magnesio o sal de calcio y una sal de amonio producida por amoníaco o por una amina orgánica tal como etilamina, dietilamina o trietilamina, dietanolamina o trietanolamina, diciclohexilamina, alcohol dimetilaminoetílico, arginina, lisina, etilendiamina ó 2feniletilamina, etcétera.

El compuesto (I) de la presente invención se puede preparar por los procedimientos siguientes:

[A] en primer lugar un benzaldehído que tiene la fórmula (II) reacciona con un º-cetoéster que tiene la fórmula (III) con o sin la adición de una base o de un ácido y, cuando sea apropiado, en presencia de un disolvente orgánico inerte para producir un compuesto de bencilideno que tiene la fórmula (IV) :

en la que R1, R2, R3, X y Z son como se han definido en el presente documento y después el compuesto de

bencilideno reacciona con una amidina que tiene la fórmula (V) o una sal de la misma (tal como hidrocloruro o acetato) con o sin la adición de una base o de un ácido, y, cuando sea apropiado, en presencia de un disolvente orgánico inerte:

en la que R6 es como se ha definido en el presente documento; o

[B] el º-cetoéster que tiene la fórmula (III) reacciona con el benzaldehído que tiene la fórmula (II) y con la amidina que tiene la fórmula (V) o con una sal de la misma (tal como hidrocloruro o acetato) con o sin la adición de una base o un ácido y, cuando sea apropiado, en presencia de un disolvente orgánico inerte en una etapa; o

[C] si X en la fórmula (I) es metileno, un compuesto que tiene la fórmula (VI) reacciona con morfolina que tiene la

fórmula (VII) con o sin la adición de una base, y, cuando sea apropiado, en presencia de un disolvente orgánico 30 inerte,

en el que R1, R2, R3 y R6 son como se han definido en el presente documento e Y es un sustituyente nucleófilo, tal como cloro, bromo, yodo, metilsulfonilo o toluenosulfonilo; o

El compuesto de fórmula (VI) se puede preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto que tiene la fórmula (VIII)

en la que R1, R2, R3 y R6 son como se han definido en el presente documento, con un agente de bromación tal como N-bromosuccinimida, preferentemente en una disolución orgánica inerte, para producir un compuesto que tiene la fórmula (IX) :

y haciendo reaccionar el compuesto que tiene un sustituyente nucleófilo, directamente o después de que el compuesto se haya convertido adicionalmente de acuerdo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I) o su isómero (Ia)

o un enantiómero o una sal del mismo, en las que R1 es o-bromo, R2 es p-flúor, R3 es un alquilo C1-C4, R6 es tiazolil2-ilo, X es metileno y Z es morfolinilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 ó el enantiómero o la sal del mismo, en el que R1 es o-bromo, R2 es p-flúor, R3 es metilo o etilo, R6 es tiazolil-2-ilo, X es metileno y Z es morfolinilo.

3. Un compuesto que tiene una de las siguientes estructuras o un enantiómero, tautómero o sal del mismo:

4. Un compuesto que tiene una de las siguientes estructuras o un isómero levo, tautómero o sal del mismo:

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 ó el enantiómero o la sal del mismo, en el que la sal es una sal de ácido inorgánico o una sal de ácido orgánico.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 ó el enantiómero o la sal del mismo, en el que la sal del ácido

inorgánico es una sal del ácido clorhídrico, una sal del ácido bromhídrico, una sal del ácido fosfórico o una sal del ácido sulfúrico.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 ó el enantiómero o la sal del mismo, en el que la sal del ácido orgánico es un carboxilato o un sulfonato.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 ó el enantiómero o la sal del mismo, en el que el carboxilato es 20 acetato, maleato, fumarato, malato, citrato, tartrato, lactato o benzoato.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 o el enantiómero o la sal del mismo, en el que el sulfonato es metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato o naftalenodisulfonato.

10. Un procedimiento para la preparación del compuesto de la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento :

(a) hacer reaccionar un benzaldehído que tiene la fórmula (II) con un º-cetoéster que tiene la fórmula (III) para producir un compuesto de bencilideno que tiene la fórmula (IV) :

y

(b) hacer reaccionar el compuesto de bencilideno que tiene la fórmula (IV) con una amidina que tiene la fórmula (V) :

o una sal del mismo en la que R1 es o-bromo, R2 es p-flúor, R3 es un alquilo C1-C4, R6 es tiazolil-2-ilo, X es metileno y Z es morfolinilo.

11. Un procedimiento para la preparación del compuesto de la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento

hacer reaccoinar un compuesto que tiene la fórmula (III) con un aldehído (II) y una amidina (V) o una sal de la misma 15 en una etapa;

en las que R1 es o-bromo, R2 es p-flúor, R3 es un alquilo C1-C4, R6 es tiazolil-2-ilo, X es metileno y Z es morfolinilo.

12. Un procedimiento para la preparación del compuesto de la reivindicación 1, en el que X de fórmula (I) es

metileno y el procedimento se caracteriza por hacer reaccionar el compuesto que tiene la fórmula (VI) con morfolina 20 (VII) o una sal de la misma:

en la que Y es cloro, bromo, yodo, metilsulfonilo o toluenosulfonilo, y R1 es o-bromo, R2 es p-flúor, R3 es un alquilo C1-C4, y R6 es tiazolil-2-ilo.

13. Una composición que comprende los siguientes componentes:

A) al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9; B) al menos un agente antivírico que es distinto del componente A; y, cuando sea apropiado, C) al menos un inmunomodulador seleccionado entre un interferón, una interleucina, un polipéptido, un derivado de imidazoquinolina, una inmunoglobulina o una vacuna terapéutica.

14. La composición de la reivindicación 13, en la que el componente B es un inhibidor de la polimerasa del VHB, 10 lamivudina o un compuesto de fenilpropenamida que tiene la siguiente fórmula:

o una sal del mismo, en la que X es halógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; cada uno de R1 y R2 es independientemente alquilo C1-4 ó, junto con el átomo de nitrógeno en el que están situados,

forman un anillo que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo que comprende carbono y/o oxígeno; y cada uno de R3 a R12 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, nitro, ciano o trifluorometilo.

15. La composición de la reivindicación 14, en la que el componente B es el compuesto de fenilpropenamida que tiene la siguiente estructura:

16. Un medicamento que comprende al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 ó al menos una composición de cualquiera de las reivindicaciones 13-15, y, cuando sea apropiado, uno o más agentes farmacéuticamente activos.

17. Uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 ó de la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 13-15 en la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de una enfermedad vírica, infección por hepatitis B o una enfermedad producida por la infección por la hepatitis B.

18. El uso de la reivindicación 17, en la que el medicamento es para el tratamiento y la prevención de la enfermedad producida por la infección por la hepatitis B que se selecciona entre hepatitis, cirrosis o carcinoma hepatocelular.

19. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 ó al menos una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 13-15, y, cuando sea apropiado, un vehículo farmacéuticamente aceptable.