Tetratiomolibdato para usar en el tratamiento de la lesión por isquemia-reperfusión craneal o cerebral.

Tetratiomolibdato (TTM) en forma de una solución o suspensión acuosa o no acuosa inyectable estéril,

en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, para usar en la terapia de la lesión por isquemiareperfusión, en donde la lesión es craneal o cerebral.

Tetratiomolibdato para usar en el tratamiento de la lesión por isquemia-reperfusión craneal o cerebral Campo de la invención

Esta invención se refiere a terapia, y en particular al uso de un compuesto de tetratiomolibdato conocido en el tratamiento de pacientes que han sufrido una lesión craneal o cerebral grave, o están en cuidados intensivos.

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. La materia objeto que no está abarcada por el alcance de las reivindicaciones no forma parte de la presente invención.

Antecedentes de la invención

Pruebas experimentales sugieren que la hipotermia puede ser beneficiosa en el choque reduciendo el metabolismo de los órganos y aumentando la tolerancia a la isquemia. Wu et al., J. Trauma 22; 53:654-62, compararon la hipotermia regional (intestino) y sistémica en la supervivencia en un moldeo de hemorragia en ratas. Encontraron que la inducción de la hipotermia sistémica aumentaba el tiempo de supervivencia 72 h (1%) comparado con la hipotermia regional (25%) y la normotermia (%). En un estudio de seguimiento, el mismo grupo, en Wu et al., Crit Care Med. 23; 31:195-22, mostró que se reducía la lesión hepática.

Childs et al., J. Trauma 25; 58:271-7 muestran que la hipotermia protege frente a la disfunción de la barrera microvascular y la producción de especies de oxígeno reactivas. Ning et al., Am. J. Physiol. Heart Ciro. Physíol. 23; 285:H212-H219, mostraron rendimiento miocárdico mejorado en corazones de conejo aislados sometidos a hipoxia y reoxigenación durante la hipotermia, comparado con controles nomotérmícos. Los que estaban en condiciones hipotérmicas se recuperaron mejor en términos de menor flujo coronario, consumo de oxígeno y presión desarrollada.

En un modelo de roedor de septicemia experimental inducida por ligadura y punción cecal, el tiempo de supervivencia era inversamente proporcionan a la temperatura corporal de 32-42°C; véase L'Her et al., Crit. Care Med. 26; 34:2621-3. La utilidad de la hipotermia también se ha demostrado clínicamente. La detención circulatoria hipotérmica se usa en algunas formas de cirugía vascular tal como la reparación del arco aórtico para disminuir el metabolismo y proteger contra la isquemia cerebral; véase Haverich y Hagl., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 23; 125:46-2.

En la septicemia humana asociada con el síndrome de dificultad respiratoria agudo, un subgrupo de pacientes se sometió a hipotermia como "último recurso", la hipotermia disminuyó espectacularmente la supervivencia comparado con los pacientes septicémicos normotérmicos (1 frente a 67%); véase Villar y Slutsky, Resuscitation 1993;26:183-92.

El tetratiomolibdato (TTM) se conoce como un agente terapéutico. Brewer et al., Arch. Neurol. 26; 63:521-7, describen que el TTM de amonio se puede usar para tratar la enfermedad de Wilson, y que mantiene la función neurológica en pacientes que presentan enfermedad neurológica.

Brewer et al., Clin. Cáncer Res. 2; 6:1-1, describen que el TTM puede ser adecuado en la terapia de la enfermedad metastásica. Su utilidad parece que deriva de su actividad anticobre.

El documento US2727191 describe el tetratiomolibdato para el tratamiento de trastornos asociados con niveles elevados de cobre, tales como el accidente cardiovascular.

El documento US2639995 describe compuestos queladores de cobre, tales como el tetratiomolibdato, para el tratamiento de la isquemia cerebral, tal como el accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, hemorragia cerebral.

Muizelaar et al.: "Cerebral ischemia-reperfusion injury after severe head injury and its possible treatment with polyethyleneglycol-superoxide dismutase", Annals of Emergency Medicine, Lansing, MI, US, vol. 22, no. 6, 1 junio de 1993, páginas 114-121, describen la polietilenglicol-superóxido dismutasa para el tratamiento de la lesión por isquemia cerebral-reperfusión después de traumatismo craneal grave.

Resumen de la invención

De acuerdo con la presente invención, el tetratiomolibdato (TTM) en forma de una solución o suspensión acuosa o no acuosa inyectable estéril, en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, se usa en la terapia de la lesión por isquemia-reperfusión, en donde la lesión es craneal o cerebral. El TTM es útil en terapia donde se desea una temperatura central reducida. Así la terapia es potencialmente beneficiosa, por ejemplo, en casos de choque tales como traumatismo (p. ej., traumatismo craneal) y en determinadas afecciones de lesión por reperfusión. Este tratamiento se puede aplicar tanto en el hospital como en el camino, p. ej., en una ambulancia. Las aplicaciones clínicas de particular interés son las que rodean las afecciones de lesiones por isquemia-reperfusión tales como accidente cerebrovascular o traumatismo craneal.

Este descubrimiento se basa en un estudio que muestra que, durante la infusión intravenosa de TTM en ratas despiertas, había una reducción del metabolismo que se reflejaba por una disminución del consumo de oxígeno y producción de dióxido de carbono. En particular, se mantenía el nivel consciente en los animales despiertos, de modo que este efecto no se debía a la sedación. En ratas anestesiadas, la administración de TTM inducía una caída de la temperatura central. Es importante que también se observó que el TTM anula la respuesta hipertérmica a la endotoxina, e incluso causa hipotermia cuando se administran 2 mg/kg en animales con endotoxinemia.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1: Efectos metabólicos del TTM. Los datos muestran cambio en el consumo de oxígeno y producción de dióxido de carbono respecto a los valores básales.

Figura 2: Temperatura central al principio y al final de un experimento donde se administró TTM en dosis crecientes cada 2 minutos.

Figura 3: Protocolo para experimentos de endotoxinemia. ETX es endotoxina, TTM es tetratiomolibdato. Fluidos: una mezcla 5:5 de coloide y cristaloide más glucosa. El TTM se diluyó con disolución salina normal y se administró como un bolo con 4 ml/kg.

Figura 4: Temperatura central durante la endotoxinemia. El TTM o vehículo se administró 6 min después de inicio de la endotoxinemia.

Descripción de la invención

El TTM se puede usar como tal o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales incluyen sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de adición de ácido derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como hidrocloruros, hidrobromuros, p-toluenosulfonatos, fosfatos, sulfatas, percloratos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, citratos, malonatos, succinatos, lactatos, oxalatos, tartratosy benzoatos.

Las sales también se pueden formar con basas. Dichas sales incluyen sales derivadas de bases inorgánicas u orgánicas, por ejemplo sales de metales alcalinos tales como sales de magnesio o calcio, y sales de amina orgánica tales como sales de morfolina, piperidina, dimetilamina o dietilamina. Una sal particular es el TTM de amonio.

Una dosificación típica es de 2 a 2 mg/kg, administrada una o más veces al día o por infusión continua. El fármaco preferiblemente se administra por vía intravenosa. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, combinación de fármacos y la gravedad de la afección particular sometida a terapia.

La composición farmacéutica está en forma de una solución o suspensión acuosa o no acuosa (p. ej. oleaginosa) inyectable estéril. La preparación inyectable estéril es una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden usar están el agua, solución tamponada con fosfato, solución de Ringer y solución de cloruro sódico ¡sotónica. Además, se usan convenclonalmente aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede usar cualquier aceite fijo blando, Incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, tienen uso en la preparación de productos Inyectables ácidos grasos tales como el ácido oleico. Las suspensiones se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado en otra parte.

Las suspensiones acuosas contienen el principio activo mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa... [Seguir leyendo]

1.- Tetratiomolibdato (TTM) en forma de una solución o suspensión acuosa o no acuosa inyectable estéril, en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, para usar en la terapia de la lesión por ¡squemia- reperfusión, en donde la lesión es craneal o cerebral.

2.- TTM para usar según la reivindicación 1, en donde el sujeto de la terapia se somete a cirugía cerebral.

3.- TTM para usar según la reivindicación 1, en donde la terapia es para accidente cerebrovascular.

4.- TTM para usar según cualquier reivindicación precedente, en donde el sujeto de la terapia está en cuidados intensivos.

5.- TTM para usar según la reivindicación 1, para administración intravenosa.

6.- TTM para usar según cualquier reivindicación precedente, para administrar por infusión continua con una

dosificación de 2 a 2 mg/kg.