Terapia de combinación para el tratamiento de apnea del sueño asociada con la obesidad.

Combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de sulfamato anticonvulsivo con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente simpaticomimético para su uso en un método de tratamiento de apnea del sueño asociada con la obesidad y/o el síndrome X,

en la que

el derivado de sulfamato anticonvulsivo tiene una estructura de fórmula (I)**Fórmula**

en la que X es CH2 u O,

R1 es hidrógeno o alquilo

R2, R3, R4 y R5 son independientemente H o alquilo C1-C3, y además en la que cuando X es O, entonces R2 y R3, y/o R4 y R5, pueden tomarse juntos para formar una unión metilen-dioxilo de fórmula -O-CR6R7-O- en la que R6 y R7 son independientemente H o alquilo C1-C3, o pueden tomarse juntos para formar un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo, y

el agente simpaticomimético se selecciona de feniletilamina, epinefrina, norepinefrina, epinina, dopamina, dobutamina, nordefrina, etilnorepinefrina, isoproterenol, protoquilol, isoetarina, metaproterenol, terbutalina, metaraminol, fenilefrina, tiramina, hidroxianfetamina, metoxifenamina, metoxamina, albuterol, anfetamina, metanfetamina, benzfetamina, efedrina, fenilpropanolamina, mefentermina, fentermina, clorfentermina, fenfluramina, propilhexedrina, fenmetrazina y fendimetrazina.

Terapia de combinación para el tratamiento de apnea del sueño asociada con la obesidad Antecedentes de la invención Aproximadamente 97 millones de adultos en los Estados Unidos tienen sobrepeso o son obesos. Los problemas médicos provocados por el sobrepeso y la obesidad son graves, y con frecuencia potencialmente mortales, e incluyen diabetes, dificultad para respirar, enfermedad de la vesícula biliar, hipertensión, niveles elevados de colesterol en sangre, cáncer, artritis, otros problemas ortopédicos, esofagitis por reflujo (acidez) , ronquidos, apnea del sueño, irregularidades menstruales, esterilidad y problemas cardiacos. Además, la obesidad y el sobrepeso aumentan sustancialmente el riesgo de morbididad debida a hipertensión, dislipidemia, diabetes tipo 2, cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular, enfermedad de la vesícula biliar, osteoartritis y cánceres de endometrio, mama, próstata y colon. Pesos corporales más altos también están asociados con un aumento en la mortalidad por cualquier causa. La mayoría o la totalidad de estos problemas se alivian o mejoran mediante una pérdida de peso significativa permanente. La longevidad también se ve significativamente aumentada mediante una pérdida de peso significativa permanente.

Los tratamientos para la pérdida de peso varían dependiendo, al menos en parte, del grado de pérdida de peso que está intentando alcanzarse en un sujeto así como de la gravedad del sobrepeso o la obesidad mostrada por el sujeto. Por ejemplo, tratamientos tales como dieta baja en grasas y/o ejercicio regular son con frecuencia adecuados en casos en los que un sujeto sólo tiene un sobrepeso leve. Tales tratamientos pueden potenciarse mediante el uso controlado de supresores del apetito sin receta incluyendo cafeína, efedrina y fenilpropanolamina (Acutrim®, Dexatrim®) . Además, con frecuencia se usan medicamentos con receta, incluyendo anfetamina, dietilpropión (Tenuate®) , mazindol (Mazanor®, Sanorex®) , fentermina (Fastin®, Ionamin®) , fenmetrazina (Preludin®) , fendimetrazina (Bontrol®, Plegine®, Adipost®, Dital®, Dyrexan®, Melfiat®, Prelu-2®, Rexigen Forte®) , benfetamina (Didrex®) y fluoxetina (Prozac®) en el tratamiento de sujetos o pacientes con sobrepeso y/u obesidad grave. Sin embargo, en el mejor de los casos, tales tratamientos tan sólo dan como resultado una pérdida de peso de ~5-10% (cuando van acompañados por dieta y ejercicio) . Además, la mayoría de estos tratamientos resultan ser en última instancia inadecuados porque o bien son peligrosos, ineficaces o bien pierden rápidamente su efecto anorexiante.

Al menos una clase de estos medicamentos con receta, las fenterminas (Fastin®, Ionamin®) , se han usado como monoterapia en el tratamiento de la obesidad durante aproximadamente 30 años. Las fenterminas son miembros de una clase de fármacos conocidos como los simpaticomiméticos por su capacidad para imitar la estimulación del sistema nervioso central. Las fenterminas actúan sobre el hipotálamo, un centro de control del apetito en el cerebro. La monoterapia con fentermina puede aumentar la pérdida de peso cuando se usa en combinación con dieta y ejercicio, en comparación con dieta y ejercicio solos. Sin embargo, el fármaco pierde eficacia tras aproximadamente dos semanas y, de hecho, no está aprobado por la FDA para su uso más allá de seis semanas. Además, la pérdida de peso puede no ser permanente, especialmente tras interrumpirse el uso del fármaco. El tratamiento con fentermina también está asociado con efectos secundarios incluyendo nerviosismo, irritabilidad, cefalea, sudoración, sequedad de boca, náuseas y estreñimiento.

En general, los fármacos disponibles para la pérdida de peso tienen una eficacia limitada y algunos efectos secundarios clínicamente significativos. Estudios de los medicamentos para la pérdida de peso dexfenfluramina (Guy-Grand, B. et al. (1989) Lancet 2:1142-5) , orlistat (Davidson, M.H. et al. (1999) JAMA 281:235-42) , sibutramina (Bray, G.A. et al. (1999) Obes. Res. 7:189-98) y fentermina (Douglas, A. et al. (1983) Int. J. Obes. 7:591-5) han mostrado eficacia similar. Estudios para cada uno demostraron una pérdida de peso de aproximadamente el 5% del peso corporal para el fármaco en comparación con placebo. Otras consideraciones graves limitan el uso clínico de estos fármacos. Dexfenfluramina se retiró del mercado debido a sospecha de valvulopatía cardiaca, orlistat está limitado por sus efectos secundarios GI, sibutramina puede provocar hipertensión y fentermina tiene eficacia limitada.

Se han investigado diversas terapias de combinación que incluyen fentermina como uno de los agentes y han presentado un éxito variable. Hasta aproximadamente 1997, las fenterminas se recetaban con frecuencia junto con fenfluramina (Pondimin®) o dexfenfluramina (Redux®) , apodadas "fen", como terapia de combinación conocida como fenfen. Fenfluramina es un potente agente de liberación de serotonina a partir de neuronas serotoninérgicas que actúa sobre un centro del apetito cerebral. Cuando se combina con fentermina, fenfluramina tenía el efecto de potenciar y prolongar la acción anorexiante de fentermina. Sin embargo, en 1997, la Food and Drug Administration ("FDA") pidió a los fabricantes que retiraran Pondimin® y Redux® debido a estudios que sugerían fuertemente que los fármacos provocaban daño en la válvula mitral del corazón e hipertensión pulmonar.

Más recientemente, se ha sugerido que fentermina en combinación con antidepresivos es una terapia posiblemente eficaz para provocar pérdida de peso, patente estadounidense n.º 5.795.895. En particular, los antidepresivos sugeridos para su uso en esta nueva terapia de combinación son miembros de una clase de compuestos conocidos como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) que incluyen fluoxetina (Prozac®) , sertralina (Zoloft®) , maleato de fluvoxamina (Luvox®) y clorhidrato de trazodona (Desyrel®) . La terapia de combinación

también se sugiere para tratar depresión y/o trastorno obsesivo-compulsivo coexistentes.

Fentermina también se ha sometido a prueba recientemente en combinación con bupropión (Wellbutrin®) para el tratamiento de la obesidad. Bupropión es un antidepresivo que inhibe la recaptación de dopamina, en comparación con la recaptación de serotonina. También se usa para tratar trastorno por déficit de atención (ADHD) , depresión bipolar, síndrome de fatiga crónica, adicción a la cocaína, adicción a la nicotina y lumbago. Aunque bupropión solo tiene un efecto moderado como agente de pérdida de peso (cuando se receta a pacientes que siguen una dieta de 1200 calorías al día) , los pacientes que recibieron fentermina en combinación con bupropión no experimentaron una pérdida de peso mayor que aquellos que recibieron bupropión solo. Además, el uso de bupropión se ha asociado con convulsiones inducidas por fármaco haciendo que la FDA lo retirara del mercado durante al menos cinco años antes de su nueva introducción en 1989.

Por consiguiente, existe una necesidad de nuevos tratamientos para la pérdida de peso más eficaces que estén acompañados por menos efectos secundarios adversos o no deseados o afectos secundarios menos graves. En particular, existe una necesidad de desarrollar tratamientos médicos de pérdida de peso que puedan posiblemente reducir criterios de valoración principales tales como tasas de muerte y/o de infarto de miocardio tratando directamente la obesidad en lugar de tratar las consecuencias de la obesidad (por ejemplo, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia) , tal como es la práctica actual.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a una terapia novedosa de un agente simpaticomimético en combinación con un derivado de sulfamato anticonvulsivo para su uso en provocar pérdida de peso en un sujeto. En un aspecto, el agente simpaticomimético es un compuesto que tiene actividad anorexígena (por ejemplo, anfetamina, metanfetamina, benzfetamina, fentermina, clorfentermina, dietilproprano, fenmetrazina y fendimetrazina) . Preferiblemente, el agente simpaticomimético es el fármaco fentermina (apodada "fen") . En otro aspecto, el derivado de sulfamato anticonvulsivo es el fármaco topiramato.

Los métodos de combinación de la presente invención son eficaces frente a síntomas asociados con el síndrome X. Por consiguiente, la invención presenta una combinación de un agente simpaticomimético y un derivado de sulfamato anticonvulsivo (por ejemplo, fentermina y topiramato) para su uso en el tratamiento de síndrome X, de tal manera que al menos un síntoma asociado con el síndrome X se ve afectado. Además, se ha mostrado que la combinación de la presente invención tiene efectos secundarios beneficiosos, tales... [Seguir leyendo]

1. Combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de sulfamato anticonvulsivo con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente simpaticomimético para su uso en un método de tratamiento de apnea del sueño asociada con la obesidad y/o el síndrome X, en la que el derivado de sulfamato anticonvulsivo tiene una estructura de fórmula (I)

** (Ver fórmula) **

en laqueXes CH2 u O, R1 es hidrógeno o alquilo R2, R3, R4 y R5 son independientemente H o alquilo C1-C3, y además en la que cuando X es O, entonces R2 y R3, y/o R4 y R5, pueden tomarse juntos para formar una unión metilen-dioxilo de fórmula -O-CR6R7-O-en la que R6 y R7 son independientemente H o alquilo C1-C3, o pueden tomarse juntos para formar un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo, y el agente simpaticomimético se selecciona de feniletilamina, epinefrina, norepinefrina, epinina, dopamina, dobutamina, nordefrina, etilnorepinefrina, isoproterenol, protoquilol, isoetarina, metaproterenol, terbutalina, metaraminol, fenilefrina, tiramina, hidroxianfetamina, metoxifenamina, metoxamina, albuterol, anfetamina, metanfetamina, benzfetamina, efedrina, fenilpropanolamina, mefentermina, fentermina, clorfentermina, fenfluramina, propilhexedrina, fenmetrazina y fendimetrazina.

2. Combinación para su uso según la reivindicación 1, en la que el agente simpaticomimético es fentermina.

3. Combinación para su uso según la reivindicación 1, en la que el derivado de sulfamato anticonvulsivo es

topiramato. 30

4. Combinación para su uso según la reivindicación 1, en la que el derivado de sulfamato anticonvulsivo y el agente simpaticomimético se administran simultáneamente, opcionalmente en la que el derivado de sulfamato anticonvulsivo y el agente simpaticomimético se 35 administran en una única formulación farmacéutica, de manera adicionalmente opcional en la que la formulación farmacéutica comprende un forma de dosificación de liberación controlada, preferiblemente en la que la forma de dosificación de liberación controlada proporciona la liberación inmediata del agente simpaticomimético y la liberación retardada del derivado de sulfamato anticonvulsivo, y más preferiblemente en la que la forma de dosificación de liberación controlada proporciona además la liberación sostenida del derivado de sulfamato anticonvulsivo.

5. Combinación para su uso según la reivindicación 1, en la que el derivado de sulfamato anticonvulsivo es topiramato y el agente simpaticomimético es fentermina.

6. Combinación para su uso según la reivindicación 5, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de 50 fentermina está en el intervalo de 5 mg a 60 mg al día.

7. Combinación para su uso según la reivindicación 6, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de fentermina es de 5 mg a 20 mg al día y preferiblemente es de 15 mg al día.

8. Combinación para su uso según la reivindicación 5, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz de topiramato es de desde 50 mg hasta 400 mg al día.