SUSPENSIONES FARMACÉUTICAS LIBRES DE COLORANTES QUE COMPRENDEN ACETAMINOFENO.

Suspensiones farmacéuticas libres de colorantes que comprenden acetaminofeno. Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas líquidas. Más particularmente, la invención se refiere a suspensiones farmacéuticas libres de colorantes que contienen al menos un agente activo substancialmente insoluble en agua, acetaminofeno. Antecedentes de la invención Los medicamentos o productos farmacéuticos administrados oralmente se administran al paciente en muchas formas, incluyendo formas sólidas, tales como, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas de gel, o comprimidos, y formas líquidas, tales como, soluciones, por ejemplo, jarabes y elixires, emulsiones, o suspensiones. Los medica- mentos administrados en forma sólida están usualmente destinados a ser tragados enteros, por lo cual, el sabor frecuente desagradable del agente activo no necesita ser tomado en cuenta en la formulación de la medicina, excepto para la adopción de medios para prevenir que el sabor sea evidente durante el corto plazo de tiempo en que la medicina está en la boca. Dichos medios pueden incluir la adopción de un recubrimiento apropiadamente fino y de disolución rápida sobre un comprimido o comprimido oblongo o el uso de una forma de cápsula de gelatina, (la cu- bierta exterior de gelatina de las cápsulas mantiene el agente activo dentro hasta que la cápsula ha sido tragada), o simplemente prensando un comprimido firmemente de manera tal que no comience a desintegrarse durante el corto tiempo que está destinado a permanecer en la boca. Los niños, las personas ancianas, y muchas otras personas, incluyendo los pacientes impedidos o incapacitados, tienen problemas para tragar formas sólidas, por ejemplo, comprimidos enteros e incluso cápsulas. Por ello, en los casos en los que la dosificación a administrar no puede hacerse dentro de un comprimido o cápsula muy pequeña, es deseable el proporcionar la medicina o bien en una forma sólida masticable o en una forma líquida. Para muchos pacientes, incluyendo pacientes pediátricos y geriátricos, una forma de dosificación oral liquida es preferible sobre la forma de dosificación masticable dada la facilidad de la forma de dosificación líquida para ser tragada sin masticar. Un problema común asociado con las formas de dosificación líquidas es el frecuente sabor desagradable de los agentes activos que se manifiesta durante el tiempo en que la forma de dosificación líquida está en la boca antes de ser tragada. Aunque las suspensiones típicamente ofrecen sabor superior que enmascara a otras formas líquidas, los expertos en la técnica saben las considerables dificultades técnicas en la producción de una suspensión estable y aceptable organolépticamente. Las suspensiones son un sistema de dos fases que tiene partículas de agente activo insoluble en agua substancialmente sólido dispersadas a través del medio líquido. Una suspensión no abarca emulsiones, las cuales están destinas a describir líquidos suspendidos dentro de vehículos líquidos o formulaciones de jarabes que contienen únicamente agentes activos farmacéuticos substancialmente completamente disueltos. Tal como se usa en la presente invención, una partícula puede ser un cristal, un gránulo, un aglomerado, o cualquier material sólido no disuelto. Las partículas de la presente invención tienen, preferiblemente, un tamaño de partícula medio (d50%) de desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 150 micrómetros, más preferiblemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 micrómetros. El reto de mantener el agente activo substancialmente insoluble en agua suspendido, que asegure la estabilidad del agente activo substancialmente insoluble en agua, y el mantenimiento de la uniformidad de la dosis durante un periodo de tiempo prolongado, ha sido ya considerado. Véanse, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. Nos. 5.409.907 y 5.374.659. En una suspensión farmacéutica, típicamente al menos un agente activo está presente substancialmente en la forma de partículas sólidas no disueltas, es decir, el agente activo substancialmente insoluble en agua. Sin embargo, en cualquier sistema de este tipo, una porción de dicho agente activo puede estar en el estado disuelto. En la formulación de dichos sistemas, es ventajoso el minimizar la cantidad de fármaco presente en el estado disuelto. La minimización de la cantidad de agente activo en solución es ventajosa tanto para el sabor como para la estabilidad química y física del producto. Frecuentemente se agregan colorantes a las suspensiones de productos farmacéuticos para aportar distinción y enmascarar la decoloración. Sin embargo, se ha encontrado que algunos pacientes desarrollan o tiene alergias, o son sensibles a suspensiones coloreadas o que dichas suspensiones manchan la ropa, muebles, alfombras, y similares cuando se derraman. Por ello, son muy deseables las suspensiones libres de colorantes. Los agentes colorantes se agregan frecuentemente a los productos líquidos farmacéuticos para producir características aceptables farmacéuticamente, para proporcionar un factor identificativo e igualmente para proporcionar consistencia entre los lotes de un producto. Frecuentemente el color de los excipientes que se han usado para la fabricación del producto contribuye a una decoloración del producto. Frecuentemente, este color depende de los lotes de los excipientes y estos pueden cambiar durante el almacenamiento sin efecto adverso para el producto. Sin embar- go, el consumidor percibiría el cambio de color como un efecto adverso sobre la eficacia del producto, dando como resultado el rechazo del producto. 2   La estabilidad del acetaminofeno (N-acetil para-aminofenol o APAP) está afectada por la formulación de los excipientes que son necesarios para la fabricación de un producto aceptable. Así, los retos para la fabricación de un producto líquido de APAP libre de colorante aceptable son muchos. En la preparación de un producto de suspensión de APAP, el formulador debe asegurar que las propiedades sensoriales sean aceptables y que es producto sea aceptable para el usuario. A este respecto, se agregan los necesarios aro- mas, edulcorantes y modificadores de la consistencia al producto. Además, el formulador debe igualmente tener en cuenta de los atributos farmacéuticos necesarios que deben incorporarse dentro del producto. Estos incluyen: propiedades de suspensión aceptables, estabilidad, y propiedades microbianas. Todas estas exigencias complican el reto de fabricar un producto de suspensión de APAP libre de colorante aceptable. La Patente de EE.UU. 4.427.681 divulga una composición tixotrópica que usa como el agente de suspensión celulosa microcristalina Avicel ® RC-591, la cual es una mezcla de aproximadamente 89 partes de celulosa microcristalina y 11 partes de carboximetilcelulosa sódica. El Documento EP 620001 A1 divulga una suspensión que comprende APAP. fructosa, sorbitol. goma xantano, celulosa microcristalina Avicel ® RC-591 y colorante. La presente invención está dirigida al descubrimiento de un sistema de suspensión de APAP acuoso libre de colorante estable, que logra una forma de dosificación agradable al paladar tanto para aplicaciones geriátricas como especialmente pediátricas. Sumario de la invención Tal como se realiza y describe detalladamente en la presente invención,la presente invención proporciona: una suspensión de APAP libre de colorante, que comprende, que está constituida por, y/o está esencialmente constituida por gramo por 100 ml de dicha suspensión de 1 a 15 de APAP; 0,1 a 0,25 de goma xantano; 0,4 a 1 de celulosa microcristalina; 20 a 65 de solución de sorbitol; 1 a 20 de glicerina; 0,01 a 1 de aromatizante; 20 a 50 de agua; 0,001 a 0,10 de un conservante antimicrobiano seleccionado entre el grupo constituido por butilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, y combinaciones de los mismos; 0,003 a 0,20 de ácido cítrico; 0,1 a 0,5 de propileno glicol; y en la que la suspensión de APAP libre de colorante tiene un pH de desde 5 hasta 6 y comprende menos de 4 g/100 ml de un azúcar reductor. Descripción detallada de la invención Tal como se usa en la presente invención, el término libre de colorante se usa en la presente invención como un adjetivo y significa que un colorante per se no está agregado a la composición objeto en ningún punto durante su fabricación o envasado. Tal como se usa en la presente invención, el término azúcar reductor significa un azúcar que puede reaccionar químicamente con un reactivo de cobre especial conocido como solución de Fehlings (solución alcalina), mediante la cual el azúcar reductor reducirá esta solución de cobre a óxido de cobre (óxido cuproso). Los ejemplos de azúcares reductores incluyen, pero sin limitarse a ellos, jarabe de maíz, fructosa, y azúcares lácteos. Tal como se usa en la... [Seguir leyendo]

1. Una suspensión farmacéutica libre de colorante, que comprende por gramo por 100 ml de dicha suspensión: (a) desde 1 hasta 15 de acetaminofeno (APAP); (b) desde 0,1 hasta 0,25 de goma xantano; (c) desde 0,4 hasta 1 de celulosa microcristalina; (d) desde 20 hasta 65 de solución de sorbitol; (e) desde 1 hasta 20 de glicerina; (f) desde 0,01 hasta 1 de aromatizante; (g) desde 20 hasta 50 de agua; (h) desde 0,001 hasta 0,10 de un conservante antimicrobiano seleccionado entre el grupo que consiste en butilparabeno, metilparabeno, propilparabeno y combinaciones de los mismos; (i) desde 0,003 hasta 0,20 de ácido cítrico; (j) desde 0,1 hasta 0,5 de propileno glicol; y en la que la suspensión de APAP libre de colorante tiene un pH de desde 5 hasta 6 y en la que la suspensión contiene menos de 4 g/100 ml de un azúcar reductor. 13