SULFONAMIDAS COMO ANTAGONISTAS DE OREXINA.

Un compuesto de fórmula **Fórmula** en el que R1, R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno,

halógeno, ciano, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno o alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, n es 1 o 2 o las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de los mismos

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/050272.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124 4070 BASEL SUIZA.

Inventor/es: PINARD, EMMANUEL, ROGERS-EVANS, MARK, ROCHE,OLIVIER, KNUST,HENNER, NETTEKOVEN,MATTHIAS.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 12 de Enero de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D207/06 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con radicales, que contienen solamente átomos de hidrógeno y carbono, unidos a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D207/08 C07D 207/00 […] › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por heteroátomos, unidos a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D211/16 C07D […] › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › con el átomo de nitrógeno del ciclo acilado.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4015 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. piracetam, etosuximida.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • C07D207/06 C07D 207/00 […] › con radicales, que contienen solamente átomos de hidrógeno y carbono, unidos a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D207/08 C07D 207/00 […] › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por heteroátomos, unidos a los átomos de carbono del ciclo.
  • C07D211/16 C07D 211/00 […] › con el átomo de nitrógeno del ciclo acilado.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania, Bosnia y Herzegovina, Bulgaria, República Checa, Estonia, Croacia, Hungría, Islandia, Noruega, Polonia, Eslovaquia, Turquía, Malta, Serbia.

PDF original: ES-2364806_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que

R1, R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 10 sustituido por halógeno o alcoxi C1-7 sustituido por halógeno,

n es 1 o 2

o las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas 15 diastereoméricas de los mismos.

Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I son antagonistas del receptor de orexina y los compuestos relacionados pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos en los que la ruta de la orexina está involucrada como pueden ser los trastornos del sueño, lo que incluye apnea del sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome 20 de jet lag, trastorno de los ritmos circadianos, síndrome de piernas inquietas, trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos lo que incluye ansiedad, depresión, depresión maníaca, trastornos obsesivos compulsivos, neurosis afectiva, neurosis depresiva, neurosis por ansiedad, trastornos del humor, delirios, trastornos de ataques de pánico, trastornos por estrés post-traumático, disfunción sexual, esquizofrenia, psicosis, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer y Parkinson, demencia, retraso mental, disquinesias como la enfermedad de Huntington y 25 síndrome de Tourette, adicciones, ansiedad asociada al abuso de sustancias, trastornos convulsivos, epilepsia, enfermedades metabólicas como obesidad, diabetes, trastornos alimentarios incluyendo anorexia y bulimia, asma, migraña, dolor, dolor neuropático, trastornos del sueño asociado con trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, dolor neuropático, sensibilidad aumentada o exagerada al dolor como hiperalgesia, causalgia, y alodinia, dolor agudo, dolor por quemaduras, dolor de espalda, síndrome de dolor regional complejo I y II, dolor artrítico, dolor post-apoplejía, dolor post-operatorio, neuralgia, dolor asociado con infección por VIH, dolor tras la quimioterapia, síndrome del intestino irritable y otras enfermedades relacionadas con disfunción general del sistema de orexina.

Las orexinas (hipocretinas), una familia de neuropéptidos hipotalámicos, juega un papel importante en la modulación del comportamiento alimentario, homeostasis energética y el ciclo de sueño-vigilia (Siegel, Annu. Rev. Psychol., 55, 125-148, 2004). La orexina-A/ hipocretina 1 (OX-A, 33 aminoácidos) y orexina-B/ hipocretina 2 (OX-B, 28 aminoácidos) derivan del mismo precursor mediante el procesamiento proteolítico de la prepro-orexina de 130 aminoácidos (de Lecea et al., Proc Natl Acad Sci USA, 95, 322-327, 1998; Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998). Los niveles de orexina muestran una variación diurna que es mayor durante el ciclo activo. Se han identificado dos

40 subtipos de receptores denominados receptor de orexina-1 (OX1R) y receptor de orexina-2 (OX2R). La caracterización de ambos receptores en los ensayos de unión y funcionales demostró que OX2R es un receptor no selectivo para ambos OX-A y –B, mientras que OX1R es selectivo para OX-A, inversamente OX-A es un neuropéptido no selectivo y se une con una afinidad similar a OX1R y OX2R, mientras que OX-B es selectivo y posee una mayor afinidad para OX2R (Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998). Ambos receptores pertenecen a la clase

45 A de la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) que se acoplan mediante Gq/11 a la activación de la fosfolipasa C que lleva a la hidrólisis de fosfoinositol (PI) y la elevación de los niveles de Ca2+ intracelular. No obstante, se ha visto que OX2R puede también acoplarse mediante Gi/o a la ruta del cAMP (Sakurai, Regulatory Peptides, 126, 3-10, 2005). El análisis Northern blot en tejidos de rata adulta mostró que el mRNA de la preproorexina se detecta exclusivamente en el cerebro (excepto una pequeña cantidad en los testículos) y que los

50 transcritos de OX1R y OX2R también se detectan exclusivamente en el cerebro (Sakurai T. et al., Cell, 92, 573-585, 1998). Se obtuvieron resultados similares utilizando Northern blot en múltiples tejidos humanos. Los estudios de distribución en cerebro de rata utilizando hibridación in situ e inmunohistoquímica mostraron que las neuronas de orexina se encuentran sólo en el área hipotalámica lateral con sus proyecciones en todo el SNC (Peyron et al., J Neurosci, 18, 9996-10015, 1998; Nambu et al., Brain Res., 827, 243-60, 1999). Además, ambos receptores de OX1 y

55 OX2 están presentes en regiones del cerebro importantes para la regulación del sueño/ vigilia. Se ha sugerido que la interrupción del sistema orexina es la causa de la narcolepsia en base a las siguientes líneas de evidencias: (a) los ratones carentes del gen de la preproorexina presentan un fenotipo con características remarcablemente similares a la narcolepsia (Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999), (b) se encontró que una mutación (canarc-1), que interrumpe el gen que codifica el OX2R, es responsable de la narcolepsia canina (Lin et al., Cell, 98, 365-376, 1999),

(c) se ha observado una falta de OX-A y OX-B en pacientes narcolépticos humanos (Nishino et al., Lancet, 355, 3940, 2000; Peyron et al., Nature Medicine, 6, 991-997, 2000), (d) se ha demostrado que el Modafinilo, un fármaco anti-narcoléptico con un mecanismo de acción desconocido, activa las neuronas de orexina (Mignot et al., Sleep, 11, 1012-1020, 1997; Chemelli et al., Cell, 98, 437-451, 1999). La administración intracerebroventricular (icv) de OX-A aumenta de forma dependiente de la dosis, la vigilia en ratas y también reduce el sueño REM total en un 84% (Piper et al., Eur. J. Neuroscience, 12, 726-730, 2000). En conjunto, estas observaciones son consistentes con un papel crucial del sistema orexina en la modulación del ciclo sueño/ vigilia. La orexina juega un papel importante en el estrés y ansiedad por medio de su interacción con el sistema del factor liberador de la corticotropina (CRF) en el hipotálamo (Sakamoto et al., Regul Pept., 118, 183-91, 2004). La inyección icv de OX-A induce el cuidado personal (respuesta al estrés) que se bloquea en parte con un antagonista de CRF (Ida et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 270, 318-323, 2000). OX2R es altamente expresado en la médula adrenal, mientras que OX1R es elevado en el córtex adrenal. Tanto OX-A como OX-B estimulan la liberación de corticosterona en plasma e inducen c-Fos en el núcleo paraventricular (PVN) en el hipotálamo (Kuru et al., Neuroreport, 11, 1977-1980, 2000). Además, las neuronas de orexina que se proyectan hacia neuronas de CRF expresan principalmente OX2R (Winsky-Sommerer et al., J. Neuroscience, 24, 11439-11448, 2004). Por lo tanto, la estimulación de OX2R activa el eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA). De forma interesante, en este contexto, la inducción de orexina A aumenta la ACTH en plasma, que se ha visto que se puede atenuar mediante un antagonista selectivo del OX-2R, la (N-{(1S)-1-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil}-2,2-dimetilpropil)-N-{4piridinilmetil}amina (Chang et al., Neurosci Res., 21 Dic 2006). Un reciente informe preclínico (Suzuki et al., Brain Research, 1044, 116-121, 2005) sugiere un efecto angiogénico de OX-A. La inyección icv de OX-A provoca un estado similar a la ansiedad en ratones. Los efectos fueron similares a los del factor liberador de corticotropina (CRF) que se probó a la vez para poder comparar. Un estudio reciente ha demostrado también la presencia de receptores OX1 y OX2 funcionales en tejido adiposo humano y su papel en el metabolismo del tejido adiposo y la adipogénesis (Digby et al., J. Endocrinol., 191, 129-36, 2006).

En resumen, considerando las funciones tan dispares realizadas por el sistema orexina en el despertar, sueño/vigilia, regulación del apetito y su papel en la respuesta a la ansiedad y el estrés, etc., se espera que los fármacos (o compuestos) dirigidos contra el sistema orexina tendrán efectos terapéuticos beneficiosos para los tratamientos de enfermedades como los trastornos del sueño, lo que incluye apnea del sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome jet lag, trastorno de los ritmos circadianos, síndrome de piernas inquietas, trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos lo que incluye ansiedad, depresión, depresión maníaca, trastornos obsesivos compulsivos, neurosis afectiva, neurosis depresiva, neurosis por ansiedad, trastornos del humor, delirios, trastornos de ataques de pánico, trastornos por estrés post-traumático, disfunción sexual, esquizofrenia, psicosis, trastornos cognitivos,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

5 en el que R1, R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno o alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, 10 n es 1 o 2 o las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereoméricas de los mismos.

15 2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 1.

3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 es hidrógeno y R2 y R3 son como se ha definido en la reivindicación 1.

20 4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 3, en el que los compuestos son N-(4-cloro-fenil)-3-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil] - bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-4-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida

25 N-(4-cloro-fenil)-2-metil-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 3-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 30 N-(4-cloro-fenil)-4-metil-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-4-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 4-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 35 N-(4-cloro-fenil)-4-fluoro-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-3-fluoro-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 40 2-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 2-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-2-fluoro-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 45 4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida N-(3-fluoro-fenil)-4-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 50 N-(4-fluoro-fenil)-4-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 4-metoxi-N-(2-metoxi-fenil)-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-bencenosulfonamida 4-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]-N-(3-trifluorometil-fenil)-bencenosulfonamida o 55 N-(4-cloro-fenil)-2-metoxi-N-[2-oxo-2-(2-fenil-pirrolidin-1-il)-etil]- bencenosulfonamida.

5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 es 4-fluoro y el resto de definiciones son como se ha definido en la reivindicación 1.

6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 5, en el que los compuestos son 5 2-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-3-fluoro-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-bencenosulfonamida 10 N-(4-cloro-fenil)-2-fluoro-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-bencenosulfonamida 3-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-bencenosulfonamida 4-cloro-N-(4-cloro-fenil)-N-{ 2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-bencenosulfonamida 15 N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-2-metil-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-3-metoxi-bencenosulfonamida 20 N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-metoxi-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-metil-bencenosulfonamida N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-3-metil-bencenosulfonamida 25 N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-metoxi-N-(2-metoxi-fenil) -bencenosulfonamida N-(3-fluoro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-metoxi-bencenosulfonamida 30 N-(4-cloro-fenil)-4-fluoro-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-bencenosulfonamida N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-metoxi-N-(4-metoxi-fenil)-bencenosulfonamida N-(4-fluoro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-4-metoxi-bencenosulfonamida o

35 N-(4-cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-etil}-2-metoxi-bencenosulfonamida.

7. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I, dicho proceso comprende 40 a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de fórmula

para formar el compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en el que los sustituyentes son como se han descrito en la reivindicación 1, y

si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.

8. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, preparado ya sea por un proceso como el descrito en la reivindicación 7 o por un método equivalente.

9. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de formula I y excipientes farmacéuticamente aceptables.

10. Un medicamento como el descrito en la reivindicación 9 para utilizar en el tratamiento de trastornos del sueño, lo que incluye apnea del sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome de jet lag, trastorno de los ritmos circadianos, síndrome de piernas inquietas, trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos lo que incluye ansiedad, depresión, depresión maníaca, trastornos obsesivos compulsivos, neurosis afectiva, neurosis depresiva, neurosis por ansiedad, trastornos del humor, delirios, trastornos de ataques de pánico, trastornos por estrés post-traumático, disfunción sexual, esquizofrenia, psicosis, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer y Parkinson, demencia, retraso mental, disquinesias como la enfermedad de Huntington y síndrome de Tourette, adicciones, ansiedad asociada al abuso de sustancias, trastornos convulsivos, epilepsia, enfermedades metabólicas como obesidad, diabetes, trastornos alimentarios incluyendo anorexia y bulimia, asma, migraña, dolor, dolor neuropático, trastornos del sueño asociado con trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, dolor neuropático, sensibilidad aumentada o exagerada al dolor como hiperalgesia, causalgia, y alodinia, dolor agudo, dolor por quemaduras, dolor de espalda, síndrome de dolor regional complejo I y II, dolor artrítico, dolor post-apoplejía, dolor post-operatorio, neuralgia, dolor asociado con infección por VIH, dolor tras la quimioterapia, síndrome del intestino irritable.

11. Un medicamento como el descrito en la reivindicación 10 para utilizar en el tratamiento de trastornos del sueño, en el que los trastornos del sueño son apnea del sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome de jet lag y trastornos del sueño asociados con enfermedades neuropsiquiátricas.

12. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sueño, lo que incluye apnea del sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome de jet lag, trastorno de los ritmos circadianos, síndrome de piernas inquietas, trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos lo que incluye ansiedad, depresión, depresión maníaca, trastornos obsesivos compulsivos, neurosis afectiva, neurosis depresiva, neurosis por ansiedad, trastornos del humor, delirios, trastornos de ataques de pánico, trastornos por estrés post-traumático, disfunción sexual, esquizofrenia, psicosis, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer y Parkinson, demencia, retraso mental, disquinesias como la enfermedad de Huntington y síndrome de Tourette, adicciones, ansiedad asociada al abuso de sustancias, trastornos convulsivos, epilepsia, enfermedades metabólicas como obesidad, diabetes, trastornos alimentarios incluyendo anorexia y bulimia, asma, migraña, dolor, dolor neuropático, trastornos del sueño asociado con trastornos psiquiátricos, neurológicos y neurodegenerativos, dolor neuropático, sensibilidad aumentada o exagerada al dolor como hiperalgesia, causalgia, y alodinia, dolor agudo, dolor por quemaduras, dolor de espalda, síndrome de dolor regional complejo I y II, dolor artrítico, dolor post-apoplejía, dolor postoperatorio, neuralgia, dolor asociado con infección por VIH, dolor tras la quimioterapia, síndrome del intestino irritable.

13. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 12, en el que los trastornos del sueño son apnea del sueño, narcolepsia, insomnio, parasomnia, síndrome de jet lag y trastornos del sueño asociados con enfermedades neurológicas.

 

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