SOLUCION PARA DIALISIS PERITONEAL.

Solución para diálisis peritoneal.

El presente invención se refiera a un tipo de solución para diálisis peritoneal que comprende Aliskiren o cualquiera de sus derivados,

al menos un electrolito, al menos una solución tampón y al menos un agente osmótico. De esta menara se consigue reducir la toxicidad de estas soluciones habituales de diálisis peritoneales sobre las células mesoteliales de peritoneo. Por otra parte, la presente invención se refiere al uso de este tipo de soluciones para procesos en los cuales sea necesario el llevar a cabo diálisis peritoneal, como en el caso del fallo renal crónico.

Solución para diálisis peritoneal.

El presente invención se refiera a un tipo de solución para diálisis peritoneal que comprende Aliskiren, al menos un electrolito, al menos una solución tampón y al menos un agente osmótico. De esta menara se consigue reducir la toxicidad de estas soluciones habituales de diálisis peritoneales sobre las células mesoteliales de peritoneo. Por otra parte, la presente invención se refiere al uso de este tipo de soluciones para procesos en los cuales sea necesario el llevar a cabo diálisis peritoneal, como en el caso del fallo renal crónico.

Estado de la técnica anterior

La diálisis peritoneal (DP) es una terapia eficiente para la insuficiencia renal crónica, donde la membrana peritoneal es utilizada como membrana semipermeable para eliminar sustancias nocivas como la urea y el potasio de la sangre, así como también el exceso de líquido. Los pacientes sometidos a este tratamiento tienen la ventaja de poder llevar una vida activa, sin la necesidad de ir al hospital frecuentemente, debido a que la DP se realiza normalmente en el hogar o en el lugar de trabajo del paciente (Grassmann A, Gioberge S, Moeller S, et al. Nephrol Dial Transplant 2005; 20:2587-93 y Burkart JM, Nolph KD. NI DDK 2006; 6: 1-24) .

El principal inconveniente de este método de diálisis es la predisposición a padecer infecciones en el peritoneo (peritonitis) , aunque su incidencia ha disminuido drásticamente desde la aparición de nuevos sistemas de conexión especialmente diseñados para asegurar la máxima esterilidad. Por otro lado, la exposición continua al líquido de diálisis conlleva el deterioro de la capacidad dializante de la membrana peritoneal, que se asocia a fibrosis y vasculopatías, aunque los factores que influyen en la velocidad de deterioro de la función peritoneal tampoco están completamente aclarados (Gillerot G, Devuyst O. Clin Nephrol 2003; 60: 1-6) .

La alteración de las células mesoteliales que forman la membrana peritoneal por el efecto de la exposición continua a líquido de diálisis con una elevada osmolaridad y alta concentración de glucosa puede ser uno de los mecanismos causantes de la disfunción peritoneal (Coles GA, Topley N. Adv Ren Replace Ther 2000; 7: 289-301) . Se conocen muchos tipos de estímulos que pueden inducir apoptosis, tales como citoquinas, hormonas, infecciones o fármacos (Catalan MP, Subirá D, Reyero A, et al. Kidney Int 2003; 64: 321 -30.; Zheng Z, Ye R, Yu X, et al. Adv Perit Dial 2001; 17: 53-7) . Además, se sabe que altas concentraciones de glucosa también inducen apoptosis en muchos tipos celulares, incluyendo a las células mesoteliales (Sharifi AM, Mousavi SH, Farhadi M, et al. J Pharmacol Sci 2007; 104:258-62) .

Además de estudios en cultivos de células mesoteliales de peritoneo, el modelo animal de DP más usado es la rata (González-Mateo GT, Loureiro-Alvarez J, Rayego-Mateos S, et al. Nefrologia 2008; 28 (Supl 6) : 17-22) . Estudios previos con estos modelos han permitido estudiar la biocompatibilidad de los líquidos de diálisis, la respuesta inflamatoria desarrollada en el peritoneo frente a la exposición al líquido de diálisis, la angiogénesis y la importancia de la red vascular en la permeabilidad de la membrana peritoneal o la fibrosis, y el papel de las peritonitis en el daño de la membrana peritoneal (Krediet RT, Zweers MM, Van der Wal AC, et al. Perit Dial Int 2000; 20 (Supl 2) : S19-25; Bazargani F. Swed Dent J Suppl 2005; 171: 1-57; Hurst SM, McLoughlin RM, Monslow J, et al. J Immunol 2002; 169:5244-51; Kim YL, Do J, Park SH, et al. Nephrology (Carlton) 2003; 8 (Supl) : S28-32; Gillerot G, Devuyst O. Clin Nephrol 2003; 60: 1-6; Lameire N, Van Biesen W, Mortier S, et al. Contrib Nephrol 2006; 150: 70-6; Margetts PJ, Bonniaud P, Liu L, et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 425-36; Margetts PJ, Kolb M, Galt T, et al. J Am Soc Nephrol 2001; 12:2029-39) .

La investigación sobre la DP se remonta a mediados del siglo XX donde se empezó a estudiar en situaciones de uremia y, más adelante, como tratamiento del fracaso renal agudo o crónico. Sin embargo, la DP como ahora la entendemos en su modalidad continua ambulatoria, se concibió en 1978 por Popovich RP, Moncrief JW, Nolph KD, et al. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 901-10. Desde entonces, su uso ha crecido de forma constante hasta llegar a más de

180.000 pacientes en todo el mundo (Lysaght MJ. J Am Soc Nephrol 2002; 13 (Supl 1) : S37-40) . El crecimiento en los últimos años ha sido muy diverso en los diferentes países, siendo de un 90% en Méjico, entre un 30-50% en los países nórdicos de Europa y Canadá, 17% en EEUU, un 8-11% para los países de centro y sur de Europa y un 5% en Japón (Lysaght MJ. J Am Soc Nephrol 2002; 13 (Supl 1) : S37-40) .

Un tercio de pacientes de DP pasan anualmente a hemodiálisis a causa de una pérdida de eficacia de la membrana peritoneal (Kawaguchi Y. Perit Dial Int 1999; 19: S327-8) , por lo que se precisa seguir investigando para conseguir un aumento del potencial dialítico de la membrana peritoneal y un incremento de su vida media en pacientes con insuficiencia renal crónica. Esto probablemente se conseguirá con aditivos farmacológicos al líquido de diálisis como el que se presenta en la presente invención.

El coste aproximado por año y por paciente en diálisis es de unos 60.000 Euros. Teniendo en cuenta el elevado número de pacientes que en la actualidad requieren un tratamiento de diálisis, el coste mundial del tratamiento de la insuficiencia renal ronda los sesenta mil millones de euros al año. La población de nuestro planeta está creciendo a un ritmo del 1, 3%, mientras que el de la población que requiere diálisis continúa creciendo a una frecuencia anual del 7-8% (Lysaght MJ. J Am Soc Nephrol 2002; 13 (Supl 1) : S37-40) . Está claro, que estamos asistiendo a un enorme crecimiento de la población en diálisis en todo el mundo, de forma que en el año 2010 habrá aproximadamente 2 millones de pacientes, con la consiguiente importancia económica que esto conlleva.

De los pacientes con insuficiencia renal en tratamiento sustitutivo, el 68% está siendo tratado con hemodiálisis, el 23% vive con un trasplante renal y sólo un 9% con DP (Lysaght MJ. J Am Soc Nephrol 2002; 13 (Supl 1) : S37-40) . Se han producido importantes mejoras en la evolución de los pacientes tratados con DP, de forma que es aceptada en el momento actual como un tratamiento equivalente a la hemodiálisis. En los últimos años, la DP ha demostrado ser un tratamiento tan efectivo como la hemodiálisis, por lo menos, en los primeros 4 o 5 años de su utilización, en términos de supervivencia y calidad de vida, y con una buena relación coste/efectividad.

Hasta el momento, la DP ha demostrado su utilidad y se ha establecido como una excelente opción alternativa a la hemodiálisis, incluso como tratamiento sustitutivo inicial porque tiene cualidades positivas establecidas fuera de toda duda:

- Coste más bajo que la hemodiálisis, especialmente en el mundo occidental.

- Supervivencia similar a la hemodiálisis, y algo superior en los primeros2a3 años.

- Tratamiento de elección para niños y jóvenes.

- Tratamiento óptimo antes del trasplante renal.

Sin embargo, si la DP quiere conseguir una mayor aceptación, y aumentar el porcentaje de su utilización, tienen que resolverse diversos problemas pendientes que habitualmente son los que detraen de su mayor utilización. Dos cuestiones importantes son:

- La DP posee un índice más elevado de fallo, comparado con la hemodiálisis. De hecho, se necesita seguir investigando para conseguir un menor fallo en la ultrafiltración a medio y largo plazo, una mejor aclaración de los solutos y una reducción de la incidencia de peritonitis.

- Existe todavía una imposibilidad de mantener a un paciente en DP prolongada (más de 10 años) debido a las alteraciones que se producen a largo plazo en la estructura y función de la membrana peritoneal. En este sentido, la investigación de nuevos tratamientos farmacológicos que eviten este deterioro, son cruciales para incrementar la utilización de la DP y reducir el coste que conlleva en la actualidad el uso de la hemodiálisis.

El bajo pH del líquido de diálisis, su alto poder osmótico, el proceso mecánico de introducir y retirar el líquido, la glucosa y sus productos de degradación hacen de la diálisis peritoneal un proceso bioincompatible capaz de producir daño... [Seguir leyendo]

1. Solución para diálisis peritoneal que comprende los siguientes elementos: a) al menos un electrolito; b) al menos una solución tampón; c) al menos un agente regulador de la presión osmótica; y d) aliskiren o cualquiera de sus derivados.

2. Solución para diálisis peritoneal según la reivindicación 1, donde el o los electrolitos se seleccionan del siguiente grupo formado por: Na+, Mg2+ , Ca2+, Cl− o cualquier combinación de los mismos.

3. Solución para diálisis peritoneal según la reivindicación 2, donde cada electrolito tiene el siguiente rango de concentraciones: N.

10. 200 mmol/l; K 0-4 mmol/l; Mg 0, 1-2 mmol/l; Ca 0.5-3 mmol/l; C.

5. 200 mmol/l.

4. Solución para diálisis peritoneal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la solución tampón se selecciona entre lactato, bicarbonato o combinación de los mismos.

5. Solución para diálisis peritoneal según la reivindicación 4, donde la solución tampón está en una concentración desde 10 hasta 150 mmol/l.

6. Solución para diálisis peritoneal según cualquiera de las reivindicaciones1a5, donde el agente osmótico se selecciona del grupo formado por glucosa, poliglucosa, manitol, glicerol, aminoácidos, polipéptidos o cualquier combinación de los mismos.

7. Solución para diálisis peritoneal según la reivindicación 6, donde la cantidad del agente osmótico a añadir es desde 100 hasta 600 mOsm/kg.

8. Solución para diálisis peritoneal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el aliskiren o cualquiera de sus derivados está en una concentración desde 50 nM hasta 1 mM.

9. Uso de la solución de diálisis peritoneal para la elaboración de un medicamento.

10. Uso de la solución de diálisis para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades renales.

11. Uso de la solución de diálisis para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la toxicidad sobre células mesoteliales del peritoneo.

12. Uso de la solución de diálisis para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o reducción de especies reactivas de oxígeno, la fosforilación de la proteína p39MAPK y la activación de la caspasa 3.

13. Uso de la solución de diálisis para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento del estrés oxidativo, los procesos apoptóticos y el daño peritoneal generado por los líquidos de diálisis.

14. Uso de la solución de diálisis para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la insuficiencia renal crónica.