SISTEMA TERAPEUTICO TRANSDERMICO CON MICRORRESERVORIOS A BASE DE PARES DE IONES.

Sistema terapéutico transdérmico, que comprende una capa trasera impermeable para la sustancia activa,

por lo menos una capa de matriz que se compone de polisiloxanos y/o derivados de polisiloxanos, que contiene unos microrreservorios, así como una capa protectora retirable, que es impermeable para la sustancia activa, caracterizado porque los microrreservorios forman dentro de la matriz una fase interna sólida, semisólida o líquida, que se compone de por lo menos un par de iones, en cada caso constituidos a base de una sustancia activa farmacológica y de una sustancia aditiva, presentándose la sustancia aditiva en una cantidad por lo menos equimolar y o bien siendo la sustancia activa un agente formador de cationes y la sustancia aditiva un agente formador de aniones, o siendo la sustancia activa un agente formador de aniones y la sustancia aditiva un agente formador de cationes

Sistema terapéutico transdérmico con microrreservorios a base de pares de iones.

Se conocen sistemas terapéuticos transdérmicos (TTS, acrónimo de Transdermale Therapeutische Systeme) desde una serie de años. Tales sistemas se han introducido en la terapia p.ej. para sustancias activas tales como estradiol, acetato de noretisterona, nicotina, fentanil, tolubuterol, ácido acetil-salicílico, buprenorfina y una serie de otras sustancias activas. En este contexto, las sustancias activas apropiadas farmacéuticamente se pueden subdividir en el conjunto de las sustancias neutras (acetato de noretisterona, estradiol, nitroglicerina, etc.), en el de las sustancias activas de carácter ácido (ácido acetilsalicílico, ketoprofeno, ibuprofeno, etc.) y en particular en el de las sustancias activas de carácter básico (nicotina, fentanil, tolubuterol, buprenorfina, moxonidina, selegilina, salbutamol y muchas otras).

Como sustancias activas o respectivamente compuestos "de carácter ácido" se deben de entender aquí las(los) que son electrófilas(os) y por consiguiente pueden reaccionar como aceptores de pares de electrones (formadores de aniones); como sustancias activas o respectivamente compuestos "de carácter básico" se han de entender las(los) que son nucleófilas(los) y por consiguiente pueden reaccionar como donantes de pares de electrones (formadores de cationes). Ejemplos de las(los) mencionadas(os) en primer lugar son sales neutras (p.ej. HCl), ácidos catiónicos (p.ej. NH₄⁺) o ácidos aniónicos (p.ej. HCO₃^-). Ejemplos de las sustancias de carácter básico son bases neutras (p.ej. NH₃ y aminas orgánicas), bases catiónicas (p.ej. NH₂-NH₃⁺) y bases aniónicas (p.ej. ClO₄^-).

La estructuración de los sistemas terapéuticos transdérmicos es por regla general delgada y estratificada, de manera tal con ayuda de la cara orientada directamente hacia la piel (capa adhesiva) se establece una unión por lo menos transitoriamente pegajosa para la piel, a través de la cual se entrega la sustancia activa. Para el mejoramiento de la permeación de la sustancia activa a través de la piel, junto a polímeros, resinas y otras sustancias auxiliares farmacéuticas, se emplean también unos componentes líquidos del sistema, que son conocidos en su sentido más estrecho como agentes reforzadores de la permeación. Su meta es el mejoramiento del transporte de la sustancia activa a través de la piel. En tal caso los agentes reforzadores de la permeación pueden ejercer su efecto de una manera puramente física, mediante el recurso de que ellos mejoran la difusión de la sustancia activa dentro del sistema farmacéutico, o sino mediante el recurso de que ellos son al mismo tiempo agentes mejoradores de la disolución y después de una difusión en la piel provocan allí una activación termodinámica (documento de patente europea EP 1 191 927 B) o sino (agentes intensificadores (en inglés "enhancer") en el sentido más estrecho) mediante influencia directa sobre la difusibilidad en la piel hacen posible una elevación de la aportación de sustancias al cuerpo. Dentro de estos agentes intensificadores hay que delimitar en el aspecto químico un conjunto secundario, que se puede describir como "formadores de pares de iones". Éstos son, en el caso de las sustancias activas de carácter ácido, previamente mencionadas, unas sustancias aditivas nucleófilas de carácter básico, fisiológicamente inocuas, tales como p.ej. amoníaco, propilamina, trometamol, trietanolamina y muchas otras sustancias conocidas a partir de la bibliografía. En el caso de las sustancias activas de carácter básico empleadas con mayor frecuencia, se emplean unas sustancias aditivas de carácter ácido, es decir electrófilas, tales como p.ej. ácido oleico, ácido láurico, ácido levulínico y otros ácidos grasos, pero también ácidos aromáticos tales como ácido benzoico o también ácidos sulfónicos, tales como p.ej. el ácido hexanosulfónico para la formación de un par de iones. Los pares de iones son unas asociaciones moleculares fisicoquímicas, que se componen de dos moléculas cargadas eléctricamente, las cuales, mediante una neutralización eficaz de las condiciones iónicas, forman una asociación que aparece como casi neutra hacia el exterior y por consiguiente es más lipófila. Por lo tanto, la sustancia activa, que cada vez es una parte de esta asociación, es transformada en una forma más lipófila, más difusible y por consiguiente mejor apropiada para la permeación a través de la piel. Tales asociaciones pueden constituir por este motivo también la combinación de dos sustancias activas, tales como p.ej. morfina y diclofenaco. Numerosas bibliografías de patentes y también algunos productos comerciales hacen uso de este principio. A modo de ejemplo, se han de mencionar los documentos EP 305 726 B y EP 792.145 B.

La publicación de solicitud de patente internacional WO 02/41878 describe un sistema transdérmico y terapéutico del tipo de matriz. Éste comprende una capa trasera impermeable para la sustancia activa, una matriz que contiene la sustancia activa, constituida sobre la base de copolímeros de polisiloxano y polimetacrilato, y una capa adhesiva opcional. La sustancia activa se puede seleccionar entre fentanil, salbutamol o memantina así como diclofenaco. Como material de soporte y vehículo o también como agente intensificador de la permeación pasan a emplearse ácidos grasos.

La problemática de la utilización de tales pares de iones dentro de sistemas transdérmicos, se encuentra en particular en el hecho de que tanto las sustancias activas farmacéuticas como también los agentes formadores de pares de iones, que sirven como sustancias aditivas, disminuyen la cohesión de los polímeros de base y por consiguiente pueden empeorar la fuerza adhesiva. Un remedio es posible ciertamente mediante el recurso de que se disminuyen tanto la concentración del agente formador de pares de iones (sustancia aditiva) como también la de la sustancia activa farmacéutica. Entonces disminuye sin embargo la actividad termodinámica, que condiciona el flujo de sustancia activa, pero no pasa a ser totalmente provechosa, y el flujo de sustancia activa permanece bajo.

Un planteamiento del problema del presente invento, que se deduce de este estado de la técnica, se encuentra, por lo tanto, en la puesta a disposición de una matriz para sistemas transdérmicos, que contenga pares de iones a base de sustancias activas capaces de cargarse eléctricamente y de sustancias aditivas formadoras de pares de iones cargadas eléctricamente con signo opuesto, aceptables fisiológicamente, no presentando esta matriz las desventajas de una insuficiente saturación de la sustancia activa o respectivamente de una desventajosa plastificación del substrato polimérico.

Independientemente de este planteamiento del problema, se conocen desde hace algún tiempo siliconas y masas adhesivas de siliconas como componentes fundamentales de matrices transdérmicas, y se emplean en particular a causa de su buena compatibilidad. Sin embargo, éstas presentan usualmente unas pequeñas solubilidades para las sustancias activas junto con una alta difusibilidad. A causa de su desfavorable comportamiento de disolución, ellas se emplearon como medio dispersante para los denominados microrreservorios, en los cuales están contenidos unos disolventes "ambífilos" para la sustancia activa (documento EP 1 191 927 B). De acuerdo con esta publicación, estos disolventes ambífilos disuelven a la sustancia activa durante el almacenamiento, de manera tal que ésta no se separa por cristalización, abandonan, después del pegamiento del sistema terapéutico transdérmico, la matriz por migración dentro de la piel y dejan tras de sí a continuación una sobresaturación con una actividad termodinámica seguidamente elevada de la sustancia activa. Los pares de iones y los agentes formadores de pares de iones no son objeto de esta publicación.

Una publicación comparable (documento de solicitud de patente alemana DE 101 41 651 A1) se refiere a unos sistemas para la entrega por vía transdérmica de fentanil y de derivados de fentanil, que comprenden unas matrices del tipo de siliconas con unos microrreservorios que se encuentran dentro de ellas, en los que están contenidos unos disolventes como sustancias neutras fácilmente difusibles, tales como p.ej. di(propilenglicol) o 1,3-butanodiol. En la descripción general de sistemas terapéuticos transdérmicos, que se producen con estas matrices, se encuentran unas menciones al hecho de que se pueden usar unos agentes reforzadores de la permeación como otras sustancias ingredientes....

1. Sistema terapéutico transdérmico, que comprende una capa trasera impermeable para la sustancia activa, por lo menos una capa de matriz que se compone de polisiloxanos y/o derivados de polisiloxanos, que contiene unos microrreservorios, así como una capa protectora retirable, que es impermeable para la sustancia activa, caracterizado porque los microrreservorios forman dentro de la matriz una fase interna sólida, semisólida o líquida, que se compone de por lo menos un par de iones, en cada caso constituidos a base de una sustancia activa farmacológica y de una sustancia aditiva, presentándose la sustancia aditiva en una cantidad por lo menos equimolar y o bien siendo la sustancia activa un agente formador de cationes y la sustancia aditiva un agente formador de aniones, o siendo la sustancia activa un agente formador de aniones y la sustancia aditiva un agente formador de cationes.

2. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el par de iones se presenta en forma de una asociación molecular fisicoquímica.

3. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la fase interna constituye por lo menos un 0,2% en peso de la matriz.

4. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque contiene por lo menos una capa de membrana.

5. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque contiene una capa adhesiva adicional.

6. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque como sustancias activas formadoras de cationes se utilizan nicotina, moxonidina, clonidina, escopolamina, atropina, buprenorfina, fentanil así como sus derivados, salbutamol o memantina.

7. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque como sustancias formadoras de aniones se utilizan diclofenaco, ketoprofeno, ibuprofeno, ácido acetilsalicílico o ácido salicílico.

8. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con por lo menos una de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque como sustancias aditivas que forman aniones se utilizan ácidos grasos saturados o insaturados o sus derivados.

9. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con por lo menos una de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque como sustancias aditivas que forman cationes se utilizan aminas.

10. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque se utilizan dietanolamina, trietanolamina, dimetilaminoetanol y/o trometamol.

11. Sistema terapéutico transdérmico de acuerdo con por lo menos una de las precedentes reivindicaciones, caracterizado porque la capa de matriz contiene agentes intensificadores de la permeación, plastificantes y/o polímeros hidrófilos o lipófilos.