Una preparación oral de liberación controlada caracterizada porque la liberación de los gránulos de la matriz y la liberación del fármaco de los gránulos se realiza en varias etapas,

en la que la preparación comprende: (1) gránulos que comprenden un fármaco y un material vehículo con un tamaño de 0,1-1 mm, dicho material vehículo es un material hidrófobo en el caso de un fármaco con una hidrosolubilidad de 1 ó más y dicho material vehículo es un material hidrófilo en el caso de un fármaco con una hidrosolubilidad de menos de 1 mg/ml; (2) una matriz en la que están incluidos dichos gránulos, que comprende un polímero expansible y erosionable y un material que regula la expansión; y (3) una capa modificadora de la liberación que comprende un polímero modificador de la liberación hidrófobo, un polímero modificador de la liberación hidrófilo, un polímero modificador de la liberación dependiente de pH o una mezcla de los mismos

Campo técnico

La presente invención se refiere, como sistema de administración oral de fármacos novedoso para la liberación controlada de fármacos, a una preparación para mantener la concentración del fármaco en la sangre a un determinado nivel durante un tiempo prolongado permitiendo que el fármaco se libere a una velocidad constante a través del control en varias etapas de la liberación del fármaco hasta la administración de la preparación.

Antecedentes de la técnica

Las formas de administración capaces de controlar la liberación del fármaco se convierten en parte importante del medicamento en términos de mejora del efecto del tratamiento, reducción de los efectos secundarios y conveniencia del paciente. Esta liberación controlada del fármaco se consigue mediante el diseño de un sistema que contiene el fármaco. La liberación controlada de fármacos produce muchas ventajas terapéuticas y el punto más importante es que el nivel en sangre de fármaco puede mantenerse durante un tiempo prolongado mientras se minimiza la fluctuación del nivel en sangre. Por consiguiente, el aspecto más importante en la preparación de liberación controlada es que permite que el fármaco se libere a una velocidad constante de la preparación y, en particular, debería liberarse de la preparación una cantidad de fármaco equivalente a la que se elimina del organismo y se absorbería de forma continua mientras pasa a través del tubo digestivo. Las preparaciones de liberación controlada desarrolladas hasta el momento pueden dividirse en tres tipos, esto es, un tipo en el que las partículas que contienen el fármaco (gránulos) están recubiertas, el tipo de matriz principalmente a base de polímeros y el tipo basado en la presión osmótica y, entre estos, el comprimido en forma de matriz ha interesado en gran medida como sistema de administración de fármacos debido a la ventaja de su fácil fabricación. Cuando se compararon con los comprimidos, debido al tamaño y al aumento resultante del área superficial, los gránulos se desintegran relativamente rápido, lo que da lugar al inconveniente de un tiempo de liberación de fármaco corto en un organismo. La mayoría de las preparaciones de matriz liberan el fármaco mediante difusión, y con respecto a la preparación de matrices, se han desarrollado diversas técnicas como la introducción de una capa de recubrimiento insoluble en agua sobre las partículas de la matriz en la que se dispersa el fármaco. En el caso de que los componentes de la capa de recubrimiento y de la matriz sean insolubles en el líquido corporal, la difusión del fármaco está controlada por los componentes de la capa de recubrimiento o de la matriz. La liberación del fármaco de dicha preparación tiene lugar mediante un gradiente de concentración del fármaco introducido mediante el agua que penetra en la preparación. Este tipo de liberación muestra una tendencia al descenso de la velocidad de liberación en la última etapa debido a la reducción gradual del gradiente de concentración y al aumento gradual de la distancia de difusión. Por consiguiente, la velocidad de liberación del fármaco no puede mantenerse a nivel constante ya que se reduce gradualmente en función del tiempo, no pudiendo finalmente mantener constante el nivel de fármaco en sangre. Estos comprimidos de matriz simple sólo prolongan el periodo de liberación del fármaco y muestran el límite inherente de fármaco liberado por cinéticas de primer orden o una velocidad de (tiempo)0,5. Para mantener una velocidad de liberación constante, se han intentado modificar las formulaciones de matriz previas. Los procedimientos representativos son reducir la velocidad inicial de liberación del fármaco introduciendo una capa de recubrimiento, para inducir una velocidad de liberación de orden cero mediante una estrategia morfológica para la preparación y combinar estos dos procedimientos. Otra estrategia es el procedimiento de mantener la velocidad de liberación constante permitiendo que se reduzca la distancia de difusión en función del tiempo mediante el uso de un polímero erosionable y expansible como componente principal de la matriz. La mayoría de los complementos para la preparación de la matriz mediante recubrimiento fueron probados con un objetivo especial además del control de la velocidad de liberación, p. ej., comprimidos entéricos recubiertos o liberación retardada del fármaco en el colon. Como mejor ejemplo de estrategia morfológica para la preparación, pueden enumerarse un procedimiento de regulación del área de liberación introduciendo una capa hidrófila o hidrófoba sobre ambos lados de la capa que contiene el fármaco y un procedimiento de exposición de área constante del comprimido recubierto. La formulación de matriz está compuesta principalmente por un fármaco y un polímero biocompatible y, en especial en una preparación de liberación controlada, el polímero tiene una función muy importante. La matriz polimérica con la característica de expansión y erosión consta de una capa de expansión, capa de difusión y capa de erosión y tiene la ventaja de que la velocidad de liberación del fármaco puede regularse a un nivel fijo en base a las velocidades de movimiento de la capa de expansión y de la capa de erosión. Sin embargo, también en caso del uso de polímero erosionable, el área de liberación se consume con el tiempo y esto lleva a un patrón de mecanismo de liberación de matriz típico donde la velocidad de liberación disminuye con la reducción del área de liberación. Para corregir este patrón de liberación del fármaco, se introdujeron una capa de recubrimiento y un factor capaz de controlar la expansión. En el documento USP 6.156.343 se retardaba la expansión y la liberación inicial usando alcohol polivinílico como material para el núcleo de la matriz y mediante la adición de una sal y la introducción de una capa de recubrimiento. Sin embargo, además del sistema de matriz polimérica erosionable simple, la preparación no erosionable con capa de recubrimiento que comprende un polímero insoluble en agua, como una laca sigue siendo defectuosa para la reducción dependiente del tiempo de liberación del fármaco, y la preparación osmótica es desventajosa por la complicación del sistema y a los problemas de coste. Para superar la disminución de la liberación del fármaco con el tiempo, en el documento DE 1.767.765 se desarrollaban comprimidos multicapa, capas con diferente concentración de fármaco y en el documento DE 2.651.176 se diseñaba un comprimido en el que la concentración de fármaco podía aumentar desde la capa exterior hacia el centro. Sin embargo, como la preparación osmótica, el comprimido multicapa también tiene algunas desventajas, como la necesidad de una instalación especial y una fabricación complicada. En el documento USP 4.252.786 se diseñaba una preparación en la que el núcleo del polímero expansible insoluble en agua se expande con la penetración de agua hasta que se rompe la capa de recubrimiento. Esta liberación pulsátil de fármaco es deseable para mejorar la biodisponibilidad de un fármaco cuyo metabolismo de primer paso puede estar saturado y se descubrió que la liberación del fármaco a partir de la preparación es menos sensible al valor del pH del tubo digestivo. Esta preparación puede controlar libremente el retraso de la liberación de fármaco inicial, aun más, la liberación del fármaco tras la rotura de la capa de recubrimiento, todavía, depende del gradiente de concentración del fármaco. En el documento USP 4.610.870 (Jain et al.) se describía un comprimido recubierto que mostraba una velocidad de liberación de orden cero. El núcleo de este comprimido incluye hidroxipropilmetilcelulosa y/o metilcelulosa, uno o más aglutinantes no expansibles y/o ceras aglutinantes, una o más cargas o excipientes inertes y uno o más lubricantes. En el documento USP 4.252.786 de Weiss et al., se resolvía el problema de la liberación inicial rápida de la formulación expansible y erosionable mediante el recubrimiento del núcleo de la matriz expansible con una capa de recubrimiento de película hidrófoba capa de romperse. La liberación del fármaco en esta preparación tiene lugar mediante difusión a través de la capaz de recubrimiento inicial no dañada y el núcleo se expande mediante la penetración continua de líquido externo, lo que lleva a la rotura de la capa de recubrimiento. A partir de aquí, el núcleo de la matriz expansible controla la liberación del fármaco. La liberación total del fármaco es continua en base a este control de liberación inicial y puede lograrse una liberación de orden cero. Aunque estas dos patentes resolvían el problema de la liberación no lineal del fármaco que tenía lugar en el comprimido... [Seguir leyendo]

R E I V I N D I C A C I O N E S

1. Una preparación oral de liberación controlada caracterizada porque la liberación de los gránulos de la matriz y la liberación del fármaco de los gránulos se realiza en varias etapas, en la que la preparación comprende:

(1) gránulos que comprenden un fármaco y un material vehículo con un tamaño de 0,1-1 mm, dicho material vehículo es un material hidrófobo en el caso de un fármaco con una hidrosolubilidad de 1 ó más y dicho material vehículo es un material hidrófilo en el caso de un fármaco con una hidrosolubilidad de menos de 1 mg/ml;

(2) una matriz en la que están incluidos dichos gránulos, que comprende un polímero expansible y erosionable y un material que regula la expansión; y

(3) una capa modificadora de la liberación que comprende un polímero modificador de la liberación hidrófobo, un polímero modificador de la liberación hidrófilo, un polímero modificador de la liberación dependiente de pH o una mezcla de los mismos.

2. La preparación oral de liberación controlada de la reivindicación 1, en la que del 50 a 100% del fármaco está presente dentro de los gránulos y el fármaco restante se encuentra dentro de la matriz o de la capa modificadora de la liberación, o dentro de la matriz o de la capa modificadora de la liberación en una forma directamente dispersa.

3. La preparación oral de liberación controlada de la reivindicación 1, en la que el fármaco tiene una hidrosolubilidad dentro del intervalo de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y los gránulos que contienen el fármaco se preparan mediante granulación húmeda.

4. La preparación oral de liberación controlada de la reivindicación 1, en la que el fármaco tiene una hidrosolubilidad de al menos 100 mg/ml, y los gránulos que contienen el fármaco se preparan en forma granular dispersando el fármaco mediante la fusión de los componentes de los gránulos.

5. La preparación oral de liberación controlada de la reivindicación 1, en la que el fármaco tiene una hidrosolubilidad de menos de 1 mg/ml, y los gránulos que contienen el fármaco se preparan mediante el procedimiento de dispersión sólida.

6. La preparación oral de liberación controlada de la reivindicación 1, en la que el material hidrófobo es al menos uno seleccionado entre el grupo compuesto por ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, alcoholes de ácidos grasos, mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos, ceras, aceite de ricino hidrogenado y aceite vegetal hidrogenado.

7. La preparación oral controlada de liberación controlada de la reivindicación 6, en el que el alcohol de ácido graso es al menos uno seleccionado entre el grupo compuesto por alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, alcohol laurílico y alcohol miristílico; el éster de ácidos grasos es al menos uno seleccionado entre el grupo compuesto por monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerol, monoglicérido acetilado, triestearina, tripalmitina, cera de éster cetílico, palmitoestearato de glicerilo y behenato de glicerilo, y la cera es al menos una seleccionada entre el grupo compuesto por cera de abeja, cera de carnauba, cera glico y cera de ricino.

8. La preparación oral de liberación controlada de la reivindicación 1, en la que el material hidrófilo es al menos uno seleccionado entre el grupo compuesto por polialquilenglicol y polímero de carboxivinilo hidrófilo y el fármaco es un sólido disperso en dicho polímero hidrófilo.

9. La preparación oral de liberación controlada de la reivindicación 1, en la que el polímero expansible y erosionable es al menos uno seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, óxido de polietileno, alginato sódico, povidona, alcohol polivinílico y carboximetilcelulosa sódica.

10. La preparación oral de liberación controlada de la reivindicación 1, en la que dicho material regulador de la expansión es al menos seleccionado entre el grupo compuesto por carboximetilcelulosa sódica entrecruzada y polivinilpirrolidona entrecruzada.

11. La preparación oral de liberación controlada de la reivindicación 1, en la que dicho polímero modificador de la liberación hidrófobo utilizado para la formación de la capa modificadora de la liberación, es al menos uno seleccionado entre el grupo compuesto por etilcelulosa, goma laca shellac y copolímero de metacrilato de amonio; dicho polímero modificador de la liberación hidrófilo es al menos uno seleccionado entre el grupo compuesto por hidroxialquicelulosa e hidroxipropilalquilcelulosa; y dicho polímero modificador de la liberación dependiente de pH es al menos uno seleccionado entre el grupo compuesto por ftalato de hidroxialquilcelulosa, ftalato de hidroxialquilmetilcelulosa, ftalato de acetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa sódico, ftalato de éster de celulosa, ftalato de éter de celulosa y copolímero aniónico de ácido metracrílico con metacrilato de metilo o etilo.

12. La preparación oral de liberación controlada de la reivindicación 1, en la que dicha capa modificadora de la liberación es del 1 al 20% en peso con respecto al peso total de la matriz, y los gránulos que contienen el fármaco alcanzan del 50 al 80% en peso con respecto al peso total de la preparación.

13. La preparación oral de liberación controlada de la reivindicación 1, en la que el fármaco se selecciona entre el siguiente grupo: agentes terapéuticos para la aconuresis seleccionados entre oxibutinina y tolterodina; bloqueantes de canales de calcio seleccionados entre nifedipina, verapamilo, isradipina, nilvadipina, flunraizina, nimodipina, diltiazem, nicardipina, nisoldipina, felodipina, amlodipina, cinarizina y pendilina; antagonistas beta-adrenérgenicos seleccionados entre propanolol y metoprolol; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina seleccionados entre captoprilo, enalaprilo, ramiprilo, fosinoprilo, altioprilo, benazeprilo, libenzaprilo, alaceprilo, citazaprilo, cilazaprilato, perindoprilo, zofedoprilo, lisinoprilo, imidaprilo, espiraprilo, rentiaprilo, delaprilo, alindaprilo, indalaprilo y quinalaprilo; agentes antiinflamatorios no esteroideos seleccionados entre cetorolac, cetoprofeno, benoxaprofeno, caprofeno, flubiprofeno, fenoprofeno, suprofeno, fenbufeno, ibuprofeno, indoprofeno, naproxeno, miroprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, pirprofeno, ácido tiaprofénico, fluprofeno, ahninoprofeno, ácido bucloxico, alclofenac, acematacina, aspirina, indometacina, ibufenac, isoxepac, profenac, fentiazac, clidanac, ixpinac, sulindac, toltemina, zomepirac, zindometacina, tenclofenac, tiopinac, ácido mefenamico, ácido flufenamico, ácido niflumico, ácido meclofenámico, ácido tolfenámico, diflufenisal, isoxicam y sudoxicam; agentes terapéuticos para trastornos respiratorios seleccionados entre teofilina, salbutamol, aminofilina, dextrometorfán y pseudoefedrina; analgésicos seleccionados entre tramadol, acetaminofeno, morfina, hidromorfona, oxicodona y propoxifeno; fármacos psiconeuronales seleccionados entre fluoxetina, paroxetina, buspirona, bupropión, carmabacepina, carvidopa, levodopa, metilfenidato, trazodona, ácido valpróico, amitriptilina, carbamacepina, ergoloide, haloperidol y lorezepam; antibióticos seleccionados entre azitromicina dihidratada, antibióticos cefa, claritromicina, doxiclicina y nitrofurantonina; agente antihiperlipidémico seleccionado entre bezafibrato, fenofibrato, etofibrato y lovastatina; agente antidiabético seleccionado entre gliburida, glipizida y metformina; y ciclobenzaprina, favotidina, nizatidina, propafenona, clonazepam, hiosciamina, difenhidramina, olistat y doxazosina.

14. La preparación oral de liberación controlada de la reivindicación 1, en la que el fármaco se libera con cinética de orden cero durante al menos 8 a 24 h tras la administración de la preparación.

15. La preparación oral de liberación controlada de la reivindicación 1, en la que mediante la erosión de la superficie de la matriz, del 0 al 20% del total de los gránulos se libera durante 0 a 4 h, del 0 al 50% se libera durante 0 a 8 h, del 0 al 70% se libera durante 0 a 16 h y del 0 al 100% se libera durante 0 a 24 h.