Un sistema de administración de fármaco oral que comprende una espuma bilíquida que comprende:

del 1 al 20% en peso de una fase hidrófila continua,

del 70 al 98% en peso de un aceite farmacéuticamente aceptable que forma una fase discontinua, teniendo dicho aceite farmacéuticamente aceptable disuelto o dispersado o en su interior un fármaco poco soluble en agua, en una cantidad del 0,1 al 20% en peso,

en el que el fármaco poco soluble en agua es un fármaco que se disolverá en agua en una cantidad de menos del 1% en peso,

y la espuma bilíquida incluye en su interior del 0,5 al 5% en peso de un tensioactivo para permitir la formación de una espuma bilíquida estable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de la formulación

Sistema de administración oral que comprende una espuma bilíquida.

La presente invención se refiere a un sistema de administración de fármacos mejorado y, en particular, a un sistema de administración de fármacos mejorado para la administración oral de fármacos poco solubles en agua, lipófilos, en formas de dosificación de liberación inmediata.

La biodisponibilidad de fármacos poco solubles en agua, lipófilos, cuando se administran por vía oral en formas de dosificación sólidas (tal como comprimidos) es notablemente baja y variable. Esto ha conducido al desarrollo de formas de dosificación en las que el fármaco está predisuelto en un vehículo lipídico, o una mezcla de un vehículo lipídico y un tensioactivo, o una mezcla ternaria de un vehículo lipídico, un tensioactivo y un co-disolvente. Dichas composiciones proporcionan una mayor biodisponibilidad del fármaco pero sólo al coste de un aumento de complejidad y, en la mayoría de los casos, la necesidad de incluir niveles muy altos (30% o mayor) de tensioactivo o emulsionante.

Los vehículos de administración basados en lípidos existentes para fármacos lipófilos incluyen la solución sencilla del fármaco en un vehículo lipófilo, sistemas oleosos auto-emulsionados, microemulsiones y liposomas. Las propiedades y características de aplicación de los vehículos de administración de fármacos lipófilos se han sometido a numerosas revisiones - por ejemplo, Humberstone & Charman (1997) Advanced Drug Deliveri Review v.25, 103-128 y O'Driscoll (2002) European Journal of Pharmaceutical Science v.15, 405-415.

Solución Lipófila

Numerosos fármacos tienen una solubilidad apreciable en aceites lipófilos (especialmente, triacil glicéridos) en solitario. Por lo tanto, es posible administrar el fármaco como una solución sencilla en una cápsula y obtener una absorción y biodisponibilidad satisfactorias. Sin embargo, no puede esperarse que la cinética de dispersión de dicha formulación sea tan rápida como la observada para un sistema pre-dispersado. La dispersión lenta de la formulación es una limitación principal de esta forma de dosificación.

Sistemas Oleosos Auto-emulsionantes

Estos se denominan, en ocasiones, SEDDS ("sistemas de administración de fármacos auto-emulsionantes") y comprenden una mezcla de un aceite y un tensioactivo que forma espontáneamente una emulsión de aceite en agua cuando se diluye con agua. La solubilidad del fármaco se potencia típicamente por la presencia de un tensioactivo - que normalmente está presente en concentraciones tan altas como o mayores del 30%. Los co-disolventes, tales como etanol, propilenglicol y polietilenglicol en ocasiones se añaden para aumentar la solubilidad del fármaco. Esta forma de dosificación es un líquido isotrópico, lipófilo, que puede cargarse en cápsulas y que, cuando se libera de la cápsula en el tracto gastrointestinal, forma una dispersión de pequeñas gotas de aceite que contienen el fármaco/tensioactivo, que se dispersan rápidamente. La desventaja principal de los SEDDS está relacionada con la presencia de grandes cantidades de tensioactivo, que aparte de tener potencialmente un efecto dañino sobre la pared intestinal, se añade al coste y complejidad de la formulación. Los ejemplos de dichas composiciones se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 6436430 y 6284268.

Preconcentrados en microemulsión

Estos son básicamente similares a los SEDDS y comprenden mezclas isotrópicas de fármaco, lípido, tensioactivo y (si se requiere), co-disolvente y co-tensioactivo. Como con los sistemas de administración de fármacos auto-emulsionantes, además de un medio acuoso, estos sistemas se dispersan para formar dispersiones de líquido/líquido. La diferencia principal entre los preconcentrados de microemulsión y los SEDDS es la naturaleza de la dispersión formada, donde los preconcentrados de la microemulsión se dispersan para formar microemulsiones termodinámicamente estables.

Las microemulsiones han demostrado potenciar la biodisponibilidad de los fármacos lipófilos, aunque sufren la misma desventaja principal que los SEDDS - el nivel muy alto de tensioactivo necesario para su formación. Los ejemplos de dichas composiciones se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 5993858 y 6309665.

Liposomas

Los liposomas consisten en capas ordenadas de moléculas de fosfolípido que encapsulan un lumen acuoso central. Existe la posibilidad de que los fármacos lipófilos se solubilicen dentro de las capas de fosfolípido. Las capacidades para llevar un fármaco de los liposomas son suficientes para su uso en formulaciones parenterales, pero no son particularmente adecuadas para su uso en formas de dosificación oral. Adicionalmente, los liposomas son inestables y caros de producir y, por lo tanto, tienen un potencial limitado para la administración de fármacos lipófilos. Los ejemplos de dichas composiciones se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 4746516 y 6090407.

Otras formas de dosificación incluyen la conversión de microemulsiones en nanopartículas sólidas o semisólidas, y el uso de poliafrones. La Patente de Estados Unidos Nº 4999198 describe un poliafrón que comprende una fase continua y una fase dispersa en la que un fármaco, especialmente escopolamina, se transporta. La patente describe la liberación lenta del fármaco desde el poliafrón al medio con el que el poliafrón se pone en contacto y, en particular, la administración transdérmica de fármacos. La invención descrita en este documento es diferente de la descrita previamente en la Patente de Estados Unidos Nº 4999198. No se ha dado una referencia previa del uso de dichos poliafrones como un sistema de administración oral que sea compatible con cápsulas de gelatina blandas y duras. No se da una proporción de fase acuosa a lipídica específica en la patente previa. Adicionalmente, la escopolamina es el único fármaco mencionado específicamente.

Las desventajas de las formulaciones orales para la administración de fármacos poco solubles en agua, lipófilos, se ha analizado anteriormente. Ninguna de las formulaciones actuales es particularmente satisfactoria.

La publicación europea Nº 1.515.682 describe un polvo discreto que comprende partículas en el que una espuma bilíquida se ha quedado atrapada dentro de una matriz de un material polimérico.

Se ha desarrollado ahora un sistema bifásico fácilmente dispersable para la administración oral de fármacos poco solubles en agua, que tiene un bajo contenido de agua (menor del 10% p/p de agua) y, por lo tanto, da al sistema una buena compatibilidad con gelatina, permitiendo de esta manera que la formulación de fármacos se encapsule en cápsulas de gelatina duras o blandas. Adicionalmente, el sistema bifásico es sencillo de producir y requiere el uso de únicamente una cantidad limitada de tensioactivos potencialmente caros y dañinos.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un sistema de administración de fármacos oral que comprende una espuma bilíquida que comprende

del 1 al 20% en peso de una fase hidrófila continua,

del 70 al 98% en peso de un aceite farmacéuticamente aceptable que forma una fase discontinua, teniendo dicho aceite farmacéuticamente aceptable disuelto o dispersado en su interior un fármaco poco soluble en agua en una cantidad del 0,1 al 20% en peso

e incluyendo la espuma bilíquida en su interior del 0,5 al 10%, preferiblemente del 0,5 al 5% en peso de un tensioactivo para permitir la formación de una espuma bilíquida estable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de la formulación.

Mediante la expresión "espuma bilíquida" que se usa en este documento, que se denomina también en la técnica como "poliafrón", se entiende una dispersión no isotrópica de un líquido no polar suspendido en una fase polar continua.

Mediante la expresión "fármaco poco soluble en agua", como se usa en este documento, se entiende un fármaco que se disolverá en agua en una cantidad de menos del 1% en peso. La fase discontinua contiene el fármaco en una cantidad del 0,1 al 20% en peso, por ejemplo del 1 al 10% en peso o del 2 al 7% en peso. Es posible también que el fármaco esté presente en la fase hidrófila continua, particularmente si se usa un co-disolvente tal como polietilenglicol.

El aceite farmacéuticamente aceptable que se usa en la presente invención es preferiblemente un mono-, di- o triglicérido o una mezcla de los mismos. En particular, los mono-, di- o triglicéridos son preferiblemente...

1. Un sistema de administración de fármaco oral que comprende una espuma bilíquida que comprende:

del 1 al 20% en peso de una fase hidrófila continua,

del 70 al 98% en peso de un aceite farmacéuticamente aceptable que forma una fase discontinua, teniendo dicho aceite farmacéuticamente aceptable disuelto o dispersado o en su interior un fármaco poco soluble en agua, en una cantidad del 0,1 al 20% en peso,

en el que el fármaco poco soluble en agua es un fármaco que se disolverá en agua en una cantidad de menos del 1% en peso,

y la espuma bilíquida incluye en su interior del 0,5 al 5% en peso de un tensioactivo para permitir la formación de una espuma bilíquida estable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de la formulación.

2. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la fase hidrófila continua es una fase acuosa.

3. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con la reivindicación 2 en el que la fase acuosa es agua.

4. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con la reivindicación 2 en el que la fase acuosa incorpora una sal o un co-disolvente en su interior.

5. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la fase hidrófila continua es un disolvente no acuoso.

6. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con la reivindicación 5 en el que el disolvente no acuoso es un alcohol alifático, polietilenglicol, propilenglicol o glicerol o mezclas de los mismos.

7. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el aceite farmacéuticamente aceptable es un mono-, di- o triglicérido o una mezcla de los mismos.

8. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con la reivindicación 7 en el que el mono-, di- o triglicérido son los ésteres de glicerol de ácidos grasos que contienen 6 a 22 átomos de carbono.

9. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el tensioactivo comprende un alquil poliglicol éter, un alquil poliglicol éster, un alcohol etoxilado, un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitano, un éster de ácido graso de polioxietileno, un éster de ácido graso de polioxietileno, un tensioactivo iónico o no iónico, un aducto de aceite de ricino hidrogenado/polioxietilenglicol que contiene de 25 a 60 grupos etoxi, un aducto de aceite de ricino/polioxietilenglicol que contiene de 25 a 45 grupos etoxi o mezclas de los mismos.

10. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que incluye en su interior un co-emulsionante en una cantidad suficiente para completar la solubilización del fármaco poco soluble en agua.

11. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con la reivindicación 10 en el que el co-emulsionante es un fosfoglicérido o un fosfolípido.

12. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la fase discontinua comprende del 85 a 96% en peso de la espuma bilíquida.

13. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con la reivindicación 12 en el que la fase discontinua comprende del 90 al 95% en peso de la espuma bilíquida.

14. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la fase hidrófila continua comprende del 2 al 10% en peso de la espuma bilíquida.

15. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el fármaco poco soluble en agua es un agente analgésico o anti-inflamatorio, un antihelmíntico, un agente anti-arrítmico, un anticoagulante, un antidepresivo, un antidiabético, un anti-epiléptico, un agente anti-fúngico, un agente anti-gota, un agente anti-hipertensión, un agente anti-malaria, un agente anti-migraña, un agente anti-muscarínico, un agente anti-neoplásico, un agente anti-protozoario, un agente anti-tiroides, un agente ansiolítico, sedante, hipnótico o neuroléptico, un corticosteroide, un diurético, un agente anti-parkinsoniano, un agente gastro-intestinal, un antagonista del receptor H de histamina, un agente regulador de lípidos, un agente antianginal, un agente nutricional, un analgésico opioide, una hormona sexual, un estimulante o una mezcla terapéutica de los mismos.

16. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que está en forma de dosificación unitaria.

17. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con la reivindicación 16 en el que la forma de dosificación unitaria comprende cápsulas llenas con la espuma bilíquida.

18. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con la reivindicación 17 en el que las cápsulas son cápsulas de gelatina duras o blandas.

19. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 que está en forma de un concentrado diluible.

20. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con la reivindicación 19 que puede diluirse infinitamente en un co-disolvente.

21. Un sistema de administración de fármaco oral de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en un método de tratamiento por administración oral al cuerpo humano o animal.