Sistema de administración de medicamento gastroretentivo comprendiendo un polímero hidratable extruido.

Un proceso para producir un sistema para administrar medicamento de manera oral con una liberación sostenida,

que es un producto farmacéutico destinado a su retención en el estómago, cuyo método comprende la extrusión de una mezcla de polímero hidratable y un ingrediente activo utilizando un molde de extrusión diseñado para proporcionar un material extruido con una configuración de enrollado o previamente doblado o un material extruido que consiste en un tubo hueco; y cortar el material extruido para producir una pluralidad de láminas enrolladas, láminas previamente dobladas o tubos sellados.

Sistema de administraciïn de medicamento gastroretentivo comprendiendo un polïmero hidratable extruido [0001] La presente invenciïn hace referencia a un producto farmacïutico.

Mïs en particular, la presente invenciïn hace referencia a productos farmacïuticos que se retienen en el 5 estïmago. En un aspecto asociado, la invenciïn estï relacionada con un sistema para administrar un medicamento con una liberaciïn controlada para su permanencia gïstrica prolongada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIïN

Pese a que los sistemas para administrar medicamentos de manera oral con una liberaciïn prolongada han llamado la atenciïn de manera considerable durante al menos los ïltimos cuarenta aïos, las tecnologïas 10 para la prolongaciïn del tiempo de permanencia gïstrica de los medicamentos son razonablemente recientes. El vaciado gïstrico puede variar de menos de una hora a mïs de seis horas entre los diferentes sujetos e incluso en el mismo sujeto. Ademïs, existe una variaciïn considerable en la absorciïn de medicamento de una ubicaciïn a otra dentro del tracto gastrointestinal. Estos dos aspectos pueden afectar de manera negativa el nivel de biodisponibilidad y el grado de prolongaciïn de un nivel de plasma efectivo alcanzable mediante una formas 15 farmacïuticas de liberaciïn prolongada convencional. La prolongaciïn de permanencia en el estïmago de un sistema de formas farmacïuticas con propiedades de liberaciïn prolongada de un medicamento puede tener un efecto intensificador significativo sobre la biodisponibilidad y por lo tanto sobra la efectividad del medicamento. Siendo el fïrmaco liberado continua y lentamente a la velocidad predeterminada en el estïmago puede alcanzar el lugar de absorciïn en el intestino delgado en un estado absorbible, es decir como una soluciïn o una dispersiïn fina.

Durante los ïltimos 15 aïos, las tecnologïas como los polïmeros hinchables, los polïmeros bioadhesivos y los dispositivos inflables tanto en sistemas de unidad mïltiple como ïnica que se han investigado de manera activa. Pese a que la retenciïn de medicamento y la liberaciïn de medicamento probadas in vitro a partir de la mayorïa de los sistemas de liberaciïn oral de permanencia prolongada pueden preverse y mantenerse entre lïmites razonables, la falta de correlaciïn in vivo ha sido evidente.

Se ha descubierto que los factores fisiolïgicos como el pH y la motilidad del estïmago y el estado en ayunas o alimentado de los sujetos tienen un impacto profundo en el tiempo de permanencia gïstrica de los sistemas de administraciïn de medicamento. Debido a que el estïmago casi nunca se considera un lugar de absorciïn de medicamento, la mayorïa, si no todas, las formas farmacïuticas de liberaciïn prolongada se han diseïado para liberar el medicamento a travïs del tracto gastrointestinal.

Un estudio reciente sugiere que el microorganismo Helicobacter pylori es un factor importante en el desarrollo de una ïlcera gïstrica. Tambiïn se ha descubierto que aproximadamente un 60% y un 40% del Helicobacter pylori se integra en el fundus y las regiones del cuerpo del estïmago, respectivamente. Para un tratamiento eficaz, una liberaciïn prolongada en una ubicaciïn especïfica del antibiïtico en la mucosa gïstrica es ventajosa.

La funciïn natural del estïmago consiste en almacenar temporalmente, descomponer de manera mecïnica y alterar mediante ïcido (ïcido clorhïdrico secretado por cïlulas parietales) y enzimas (pepsinïgeno secretado por las cïlulas principales y convertido por el ïcido gïstrico en pepsina) los enlaces quïmicos asociados con la comida ingerida. El estïmago es un ïrgano elïstico hueco que varïa de forma y tamaïo entre individuos y en un ïnico individuo, dependiendo del tamaïo y tipo de comida ingerida.

Anatïmicamente, el estïmago puede dividirse en cuatro regiones principales:

i) Cardias: la parte mïs pequeïa del estïmago y a 3 cm de la uniïn con el esïfago. El cardias es rico en glïndulas mucosas cuya secreciïn es necesaria para proteger el esïfago del ïcido y enzimas del estïmago.

ii) Fundus: la parte superior del estïmago superior a la uniïn entre el cuerpo de estïmago y el esïfago.

iii) Cuerpo: la parte mïs amplia del estïmago, responsable de mezclar la comida ingerida y de secretar gastrina.

iv) Pïloro: la parte curvada inferior del estïmago que conecta el cuerpo con el canal pilïrico que vacïa el contenido del estïmago en el duodeno. Las glïndulas pilïricas participan principalmente en la secreciïn de mucosa.

La actividad del estïmago puede dividirse en tres fases:

v) La fase cefïlica en la que la secreciïn de fluidos gïstricos como ïcidos, enzimas y sales y la motilidad del sistema digestivo se estimula viendo, oliendo, probando o incluso pensando en comida.

vi) La fase gïstrica, que es la continuaciïn a la fase anterior y se estimula con la llegada de comida al

estïmago. La fase gïstrica se asocia con el esfuerzo del estïmago y aumenta en la secreciïn de ïcido clorhïdrico y enzimas. En sujetos en ayunas, el pH del estïmago puede llegar hasta 1, 5. La ingestiïn de comida (particularmente leche) neutralizarï inicialmente el contenido estomacal hasta un pH tan alto como 6, 0 (7) durante el que la amilasa salival continïa actuando sobre el carbohidrato. La presencia de comida en el estïmago desencadena una mayor secreciïn de ïcido clorhïdrico, que puede continuar hasta durante 2

horas. Un pH bajo del contenido estomacal inhibirï la actividad de amilasa para crear un nuevo entorno para la actividad de pepsina.

vii) La fase intestinal que normalmente se inicia algunas horas despuïs de la llegada de comida y cuando el primer quimo se envïa al duodeno. La llegada del quimo al intestino desencadena nuevos conjuntos de hormonas, enzimas y soluciones amortiguadoras que coordinan las actividades.

Existen varios principios bïsicos por los que el medicamento a partir de una forma farmacïutica sïlida oral puede administrarse al estïmago tanto para absorciïn local como sistïmica. Cada principio tiene sus propias ventajas y limitaciones. Entre estas tecnologïas existen:

1. Sistemas de expansiïn y de hinchamiento [0011] Las formas farmacïuticas que se hinchan y cambian su densidad en relaciïn con su entorno, el contenido gïstrico, pueden retenerse en el contenido estomacal durante mïs tiempo que el resto de formas farmacïuticas convencionales. En primer lugar, el dispositivo puede sumergirse en el contenido gïstrico y despuïs, cambiando fïsicamente, puede adquirir una densidad baja y por lo tanto flotar hasta la superficie. Un dispositivo monolïtico comprendiendo medicamento y un agente de hinchamiento puede absorber agua e hincharse para formar una suave superficie exterior gelatinosa y flotar sobre la superficie pese a que mantiene su integridad durante un tiempo predeterminado. La hidrataciïn y el hinchamiento por sï solos no serïan suficientes para cambiar de manera significativa la densidad del dispositivo. Por lo tanto, la adiciïn de una pequeïa cantidad de material graso puede ser necesaria para impedir la humectaciïn y mejorar la flotaciïn (4) . El nivel y el tipo de agente de hinchamiento y las sustancias grasas tienen un efecto significativo en las caracterïsticas de hinchamiento y flotaciïn finales del dispositivo. El hinchamiento tambiïn conlleva aumentos significativos en el tamaïo de la forma farmacïutica, que tambiïn se ha descubierto que influye en las propiedades de trïnsito. El estïmago descarga su contenido incluyendo la forma farmacïutica sïlida no desintegrada, a travïs del pïloro hasta el intestino.

Una forma farmacïutica sïlida no desintegrante con un tamaïo manejable para poder tragarla y que pueda pasar libremente por el pïloro. Una forma farmacïutica sïlida que puede hincharse bastante rïpido en los contenidos gïstricos puede retenerse en el estïmago hasta que se reduce su tamaïo, por ejemplo, por erosiïn. Dichas formas farmacïuticas aumentadas no deberïan bloquear el pïloro y la reducciïn de tamaïo deberïa ser gradual para prolongar su permanencia. El vaciado gïstrico prematuro de la forma farmacïutica podrïa llevar al hinchamiento y la obstrucciïn del duodeno.

Existen varios informes contradictorios sobre el efecto del tamaïo de la forma farmacïutica sobre la permanencia. Un tamaïo de corte definitivo de la forma farmacïutica para una retenciïn gïstrica adecuada es muy difïcil de especificar debido a las variaciones individuales o entre estar en ayunas o alimentado (5, 6) .

El enfoque mïs comïn con este tipo de tecnologïa consiste en encapsular un nïcleo que contiene medicamento y un agente de hinchamiento.... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para producir un sistema para administrar medicamento de manera oral con una liberaciïn sostenida, que es un producto farmacïutico destinado a su retenciïn en el estïmago, cuyo mïtodo comprende la extrusiïn de una mezcla de polïmero hidratable y un ingrediente activo utilizando un molde de extrusiïn diseïado para proporcionar un material extruido con una configuraciïn de enrollado o previamente doblado o un material extruido que consiste en un tubo hueco; y cortar el material extruido para producir una pluralidad de lïminas enrolladas, lïminas previamente dobladas o tubos sellados.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicaciïn 1, donde la lïmina enrollada o doblada puede hidratarse para producir una lïmina hidratada de al menos 8 mm por 8mm.

3. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, donde la lïmina enrollada o doblada puede hidratarse para producir una lïmina que flota.

4. Un proceso de acuerdo con la reivindicaciïn 1, donde los tubos sellados flotan en jugos gïstricos.

5. Un proceso para producir un sistema para administrar un medicamento de manera oral con una liberaciïn sostenida, que es un producto farmacïutico destinado a su retenciïn en el estïmago, cuyo mïtodo comprende la

extrusiïn de un polïmero hidratable utilizando un molde de extrusiïn con un cabezal de extrusiïn diseïado para proporcionar un material extruido que es un tubo hueco, extrudiendo a partir de un segundo tornillo extrusor montado sobre el lado del cabezal de extrusiïn un ingrediente activo para envasar con holgura el tubo con el ingrediente activo y cortar el material extruido para proporcionar una pluralidad de tubos sellados que contienen un ingrediente activo.

6. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende tambiïn rellenar cïpsulas con las lïminas enrolladas o dobladas o los tubos sellados.