Sistema de administración de fármacos controlada por retención gástrica.

Un sistema de administración de fármacos controlada por vía oral para una terapia de una toma diaria quecomprende baclofeno presente en una cantidad que varía de 15 mg a 80 mg y excipientes controladores de laliberación,

en el que dicho sistema libera baclofeno de forma controlada, de forma que la relación entre el nivelmáximo de baclofeno en plasma y la dosis de baclofeno es mayor que 0,6 ng/ml/mg en cualquier momento de 1 horaa 24 horas.

Sistema de administración de fármacos controlada por retención gástrica.

La presente invención se refiere a un sistema de administración de fármacos controlada por retención gástrica que tiene un patrón de liberación bifásico.

Antecedentes de la invención Los sistemas de administración controlada de fármacos liberan fármacos en el cuerpo de forma que establecen niveles en sangre del ingrediente activo terapéuticamente eficaces y que una vez que se han obtenido estos niveles en sangre continúan manteniendo niveles en sangre constantes a largo plazo liberando el fármaco en el cuerpo con la misma tasa con la que el cuerpo elimina el fármaco. Al evitar los picos y valles en los niveles sanguíneos asociados con las formas de dosificación convencionales, los sistemas de administración controlada de fármacos disminuyen la incidencia de los efectos adversos o de los efectos secundarios. De forma muy importante, los sistemas de administración controlada de fármacos reducen la frecuencia de dosificación, lo que permite obtener la conveniencia del paciente en lo que respecta a la dosificación y el cumplimiento de los regímenes de dosificación especificados.

De forma general, se sabe que la tasa a la que un sistema de administración controlada de fármacos libera el fármaco en la sangre no es la misma que la tasa a la que se libera el fármaco en un fluido acuoso de ensayo debido al pH, composición y cambio en la intensidad de agitación en el tracto gastrointestinal con la localización específica del sistema de administración del fármaco en el tracto gastrointestinal, es decir del estómago al colon, estado de ayuno o saciedad, tipo y cantidad de comida ingerida, y también varía de un individuo a otro. Además, el fármaco puede no ser absorbido de la misma forma y propensión al ir del estómago al colon. Algunos fármacos tienen una “ventana de absorción”, es decir se absorben solo en las partes superiores del tracto gastrointestinal, mientras que hay otros cuya absorción en el colon no es uniforme o completa. Por lo tanto, la localización del sistema de administración controlada de fármacos en el tracto gastrointestinal así como la velocidad a la que el sistema de administración controlada de fármacos se mueve del estómago al colon representan factores importantes que deben ser considerados en el diseño de un sistema de administración controlada de fármacos por vía oral. Por lo tanto, los expertos en la técnica saben que una administración controlada por vía oral se debe diseñar no solo con un control de la tasa a la que se libera el fármaco durante el periodo de tiempo de administración del fármaco (control temporal) sino también con un control del lugar en el que se libera (control espacial) . El control espacial se puede obtener prolongando el periodo de retención del sistema en el estómago. Los sistemas de retención gástrica también son beneficiosos cuando el fármaco es eficaz localmente en el estómago. Los fármacos absorbidos en la parte superior del tracto gastrointestinal pueden presentar variabilidad en la absorción debido a variabilidad entre- e intra-individuos en el vaciado gástrico y la motilidad gastrointestinal. Esta variación en la absorción puede ser abordada mediante la administración de una forma de dosificación que comprende el fármaco de forma que una pequeña parte del fármaco esté disponible por liberación inmediata, y una parte grande esté disponible por liberación controlada o sostenida.

Uno de los enfoques que han sido utilizados para obtener el control espacial implica el aumento de la retención gástrica de los sistemas de administración de fármacos sostenida o controlada usando una composición que contenga polímeros muy hinchables mezclados con un agente generador de gas para formar sistemas que son de gran tamaño así como capaces de flotar en los fluidos gástricos. Ahora ha llegado a ser muy reconocido por los expertos en la técnica que los sistemas que contienen polímeros hinchables flotarán instantáneamente en los fluidos gástricos porque el gas generado y atrapado en el sistema disminuye la densidad. El hinchamiento hasta un tamaño grande es un factor importante en la retención gástrica del sistema. Los sólidos que tienen un tamaño menor de 5 a 7 mm presentan un vaciado gástrico retardado en condiciones de saciedad pero aún pueden ser vaciados desde el estómago porque su tamaño es menor que el del esfínter pilórico. Incluso los sistemas flotantes con un tamaño menor de 5 a 7 mm pueden ser vaciados si el paciente está en posición supina. El diámetro medio del píloro en reposo es de aproximadamente 13 + 7 mm y se ha informado de que las formas de dosificación con un tamaño de aproximadamente 12-18 mm de diámetro en su estado expandido quedarían generalmente excluidos del paso por el esfínter pilórico. El sistema sería también capaz de retener este tamaño en los fluidos gástricos durante largos periodos en las condiciones de agitación creadas por la motilidad gástrica. Dichos sistemas grandes intactos no pueden ser vaciados hasta la llegada del complejo motor migratorio interdigestivo al principio de la fase interdigestiva. La combinación del aumento de tamaño y la flotación produce un aumento de la retención gástrica del sistema. A continuación se describe la técnica anterior que ha dado lugar a este estado de la técnica actual.

La patente estadounidense Nº 4.101.650 (‘650) cedida a Zaidan Hojin Biseibutsu Kagatu Kenkyu Kai describe una formulación en la que gránulos que contienen bicarbonato de sodio, lactosa y polivinilpirrolidona están revestidos con una capa de hidroxipropilmetilcelulosa. A continuación, son revestidos con una suspensión que contiene el ingrediente activo, pepstatina e hidroxipropilmetilcelulosa, para formar minicápsulas flotantes con un diámetro en el intervalo de 0, 1 a 2 mm. El inconveniente de este sistema es que las minicápsulas tienen un tamaño mucho menor que el necesario para tiempos largos de retención en el estómago.

La patente estadounidense Nº 4.777.033 (‘033) cedida a Tejin Limited, describe una preparación farmacéutica de liberación sostenida que comprende un éter de alquilo inferior de celulosa, ácido poliacrílico o su sal farmacéuticamente aceptable, un fármaco, y una cantidad eficaz de un agente espumante efervescente. Los comprimidos elaborados con la composición, sin embargo, todavía mantienen las desventajas principales citadas anteriormente asociados con la patente ‘650 de la técnica anterior, en cuanto a que los comprimidos del sistema ‘033 no permanecen intactos cuando se someten al ensayo de disolución.

La patente estadounidense Nº 4.844.905, cedida a Eisai Co., describe gránulos que comprenden un fármaco que contiene un núcleo; una capa generadora de gas que comprende bicarbonato de sodio y un ácido orgánico; y una capa externa de una película de un polímero expansible. Aunque están previstos para que permanezcan en el estómago, los gránulos tienen la desventaja de su pequeño tamaño.

La patente japonesa Nº 63014715 cedida a Zeria Shinyaku Kogyo KK describe una composición de liberación lenta que comprende (A) un polímero soluble en agua de elevada viscosidad, preferiblemente éter de celulosa o alcohol polivinílico, (B) polivinilpirrolidona insoluble reticulada, y (C) un componente formador de espuma en contacto con el jugo gástrico, preferiblemente carbonato, especialmente carbonato de calcio o carbonato de calcio precipitado. El sistema, sin embargo, no contiene una parte del fármaco en forma de liberación inmediata y una parte en forma de liberación controlada y no proporciona un patrón bifásico de liberación. Por lo tanto, incluso en el inicio del régimen de dosificación en el que no hay fármaco disponible en el cuerpo, el sistema puede comenzar con una tasa relativamente lenta de liberación en comparación con la de una composición de liberación inmediata. Otra desventaja es que mientras que los polímeros que son muy hinchables así como los que son rápidamente hinchables pueden ser adecuados para obtener la retención gástrica, se ha encontrado que varios éteres de celulosa no satisfacen estos requisitos.

La patente estadounidense Nº 5.651.985, cedida a Bayer AG, reivindica una composición farmacéuticamente activa que comprende un compuesto farmacológicamente activo dispersado en una mezcla homogénea a nivel molecular de la polivinilpirrolidona y un polímero de ácido metacrílico que tiene un número ácido entre 100 y 1.200 mg de KOH/g de sustancia polimérica sólida, y opcionalmente un aditivo formador de gas. El sistema, sin embargo, no contiene una parte del fármaco en forma de liberación inmediata y una parte en forma de liberación controlada... [Seguir leyendo]

1. Un sistema de administración de fármacos controlada por vía oral para una terapia de una toma diaria que comprende baclofeno presente en una cantidad que varía de 15 mg a 80 mg y excipientes controladores de la liberación, en el que dicho sistema libera baclofeno de forma controlada, de forma que la relación entre el nivel

máximo de baclofeno en plasma y la dosis de baclofeno es mayor que 0, 6 ng/ml/mg en cualquier momento de 1 hora a 24 horas.

2. Un sistema de administración de fármacos controlada por vía oral según la reivindicación 1, en la que la concentración media en plasma durante un periodo de 24 horas después de la dosis es equivalente a la concentración en plasma mostrada en la figura 1 para una dosis de 30 mg de baclofeno.

3. Un sistema de administración de fármacos controlada por vía oral según la reivindicación 1 ó 2, donde la relación es mayor que 2 ng/ml/mg para el periodo de 1 hora a 13 horas.

4. Un sistema de administración de fármacos controlada por retención gástrica que comprende:

a. un núcleo de liberación controlada que comprende baclofeno, un polímero muy hinchable y un agente generador de gas, siendo capaz dicho núcleo de hincharse y alcanzar la flotación rápidamente manteniendo a la vez su 15 integridad física en los fluidos gastrointestinales durante periodos prolongados, y

b. una composición de revestimiento de liberación rápida que comprende baclofeno en el núcleo y excipientes farmacéuticamente aceptables, donde la composición de revestimiento rodea el núcleo de forma que el sistema proporciona una liberación bifásica de baclofeno en los fluidos gastrointestinales.

FIGURA 1