SINTESIS ESTEREOSELECTIVA DE DETERMINADOS ALCOHOLES TRIFLUOROMETILO-SUSTITUIDOS.

Procedimiento para la síntesis estereoselectiva de un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)** en la que: R1 es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en el que cada grupo sustituyente de R1 es, independientemente, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2- C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, alcanoiloxi C1-C5, alcanoilo C1-C5, aroilo, trifluorometilo, trifluorometoxi o alquiltio C1-C5, en el que cada grupo sustituyente de R1 se sustituye opcionalmente, de manera independiente, con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de entre metilo, metoxi, flúor, cloro o alcoxi, R2 y R3 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C5, o R2 y R3 conjuntamente con el átomo de carbono se unen comúnmente para formar un anillo espirocicloalquilo C3-C8, R4 es CH2, R5 es el grupo: **(Ver fórmula)** en el que A es el punto de unión a R4, W, X, Y o Z es N o CH y por lo menos uno de entre W, X, Y o Z es N, y R6 es H, alquilo o arilo, y R5 se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos sustituyentes, en los que cada grupo sustituyente de R5 es, independientemente, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil-C1-C5-aminocarboniloxi, dialquil- C1-C5-aminocarboniloxi, alcanoil-C1-C5-amino, alcoxi-C1-C5-carbonilamino, alquil-C1-C5-sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil-C1-C5-aminosulfonilo, dialquil-C1-C5-aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro o amino, en los que el átomo de nitrógeno se sustituye opcionalmente, de manera independiente, con alquilo C1-C5 o alquiltio C1-C5, en el que el átomo de azufre se oxida opcionalmente formando un sulfóxido o una sulfona, en los que cada grupo sustituyente de R5 se sustituye opcionalmente, de manera independiente, con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino o trifluorometilo, comprendiendo el procedimiento siguiente: (a) hacer reaccionar un material de partida de fórmula A con un éster insaturado de fórmula B en presencia de un ácido adecuado, sin un solvente o con un solvente adecuado, a una temperatura adecuada para proporcionar un éster de fórmula C: **(Ver fórmula)** (b) hidrolizar el éster de fórmula C utilizando una base adecuada en agua, con o sin un solvente orgánico, a una temperatura adecuada para proporcionar un ácido de fórmula D: **(Ver fórmula)** (c) hacer reaccionar el ácido de fórmula D con TFAA, en presencia de una base adecuada en un solvente adecuado a una temperatura adecuada para proporcionar una trifluorometil-cetona de fórmula E: **(Ver fórmula)** (d) hacer reaccionar la trifluorometil-cetona de fórmula E con un acetato en presencia de una base adecuada en un solvente adecuado a una temperatura adecuada para preparar un éster de fórmula F: **(Ver fórmula)** (e) hidrolizar el éster de fórmula F con una base adecuada en un solvente adecuado a una temperatura adecuada para obtener un ácido de fórmula G: **(Ver fórmula)** (f) hacer reaccionar el ácido de fórmula G con una base de resolución adecuada para proporcionar un diastereómero puro, seguido de la reacción del diastereómero puro con una base adecuada en un solvente adecuado a una temperatura adecuada para proporcionar un enantiómero puro de fórmula H, o hacer reaccionar un diastereómero puro del ácido de fórmula G con un ácido adecuado en un solvente adecuado a una temperatura adecuada para obtener un enantiómero puro de fórmula H: **(Ver fórmula)** (g) hacer reaccionar el ácido de fórmula H, seguido de un alcohol adecuado, R''-OH, en el que R'' es un grupo alquilo, seguido de la protección del alcohol terciario con un agente de grupo protector PG-Y, en el que Y es un grupo saliente, a una temperatura adecuada para proporcionar el éster de fórmula I: **(Ver fórmula)** y (h) hacer reaccionar el éster de fórmula I con un compuesto de fórmula J, en la que W, X, Y o Z es N o CH, por lo menos uno de entre W, X, Y o Z es N, y R6 es H, alquilo o arilo, en presencia de una base adecuada en un solvente adecuado a una temperatura adecuada para obtener un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)**

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W06036157US.

Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH
BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG
.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: CD PATENTS, BINGER STRASSE 173,55216 INGELHEIM.

Inventor/es: ROSCHANGAR, FRANK, SONG, JINHUA, J., TAN,ZHULIN, YEE,NATHAN K, REEVES,JONATHAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D471/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

Clasificación PCT:

  • C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.

Fragmento de la descripción:

Síntesis estereoselectiva de determinados alcoholes trifluorometilo-sustituidos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una síntesis estereoselectiva eficiente de determinados alcoholes trifluorometilo-sustituidos.

Antecedentes de la invención

Los alcoholes trifluorometilo-sustituidos de fórmula (I) han sido descritos como ligandos que se unen al receptor glucocorticoide.


Dichos compuestos resultan eficaces como terapéuticos en el tratamiento de varias enfermedades moduladas por la función del receptor glucocorticoide, incluyendo los trastornos inflamatorios, autoinmunológicos y alérgicos. Se describen ejemplos de dichos compuestos en las solicitudes publicadas de patente US nº 2003/0232823 y nº 2004/0029932 y en la patente US nº 6.903.215, que se incorporan en la presente memoria como referencia en su totalidad y que en lo sucesivo se denominan "las solicitudes de patente de alcohol trifluorometilo-sustituido".

Es bien conocido de la técnica que los enantiómeros de un compuesto particular pueden presentar diferentes propiedades biológicas, incluyendo eficacia, toxicidad y propiedades farmacocinéticas. De esta manera, con frecuencia resulta deseable administrar un enantiómero de un compuesto terapéutico racémico.

El método sintético dado a conocer en las solicitudes de patente citadas anteriormente describe la síntesis de productos racémicos. La separación de los enantiómeros se llevó a cabo mediante HPLC quiral y puede llevarse a cabo mediante otros modos convencionales de separación de enantiómeros. Sin embargo, la HPLC quiral y otros métodos de separación de enantiómeros generalmente resultan inadecuados para la preparación a gran escala de un único enantiómero. De esta manera, resultaría altamente deseable una síntesis estereoselectiva para la preparación de dichos compuestos.

La presente invención da a conocer una síntesis estereoselectiva eficiente de determinados compuestos de fórmula (I). Una etapa crucial implica una resolución quiral eficiente de un ácido beta-hidroxi y una síntesis en una única etapa de una subunidad 6-azaindol. La nueva síntesis en una única etapa de azaindol a partir de un éster ha sido descrita con anterioridad en la patente de los presentes inventores US nº de serie 11/070.462, que se incorpora como referencia. La presente nueva síntesis presenta menos etapas y utiliza materiales de partida relativamente económicos, proporcionando por lo tanto una síntesis más económica de la sustancia farmacológica

Descripción resumida de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis estereoselectiva de un compuesto de fórmula (I):


en la que:

R1 es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes,

en la que cada grupo sustituyente de R1 es, independientemente, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, alcanoiloxi C1-C5, alcanoilo C1-C5, aroilo, trifluorometilo, trifluorometoxi o alquiltio C1-C5,

en el que cada grupo sustituyente de R1 se encuentra opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de entre metilo, metoxi, flúor, cloro o alcoxi,

R2 y R3 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C5, o R2 y R3 conjuntamente con el átomo de carbono se encuentran comúnmente unidos formando un anillo espiro-cicloalquilo C3-C8,

R4 es CH2,

R5 es el grupo:


en el que

A es el punto de unión a R4,

W, X, Y o Z es N o CH y por lo menos uno de entre W, X, Y o Z es N, y

R6 es H, alquilo o arilo, y

R5 se encuentra opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes, en el que cada grupo sustituyente de R5 es, independientemente, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, dialquilaminocarboniloxi C1-C5, alcanoilamino C1-C5, alcoxicarbonilamino C1-C5, alquilsulfonilamino, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-C5, dialquilaminosulfonilo C1-C5, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro o amino, en los que el átomo de nitrógeno opcionalmente se encuentra monosustituido o disustituido independientemente con alquilo C1-C5, o ureido en el que el cualquiera de los átomos de nitrógeno se encuentra opcionalmente sustituido, de manera independiente, con alquilo C1-C5, o alquiltio C1-C5, en el que el átomo de azufre se encuentra opcionalmente oxidado formando un sulfóxido o una sulfona,

en el que cada grupo sustituyente de R5 se encuentra opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino o trifluorometilo,

comprendiendo el procedimiento:

(a) hacer reaccionar un material de partida de fórmula A con un éster insaturado de fórmula B en presencia de un ácido adecuado, sin un solvente o con un solvente adecuado, a una temperatura adecuada para proporcionar un éster de fórmula C:


(b) hidrolizar el éster de fórmula C utilizando una base adecuada en agua, con o sin un solvente orgánico, a una temperatura adecuada para proporcionar un ácido de fórmula D:


(c) hacer reaccionar el ácido de fórmula D con TFAA, en presencia de una base adecuada en un solvente adecuado a una temperatura adecuada para proporcionar una trifluorometil-cetona de fórmula E:


(d) hacer reaccionar la trifluorometil-cetona de fórmula E con un acetato en presencia de una base adecuada en un solvente adecuado a una temperatura adecuada para preparar un éster de fórmula F:


(e) hidrolizar el éster de fórmula F con una base adecuada en un solvente adecuado a una temperatura adecuada para obtener un ácido de fórmula G:


(f) hacer reaccionar el ácido de fórmula G con una base resolutiva adecuada para proporcionar un diastereómero puro, seguido de la reacción del diastereómero puro con una base adecuada en un solvente adecuado a una temperatura adecuada, proporcionando un enantiómero puro de fórmula H, o haciendo reaccionar un diastereómero puro del ácido de fórmula G con un ácido adecuado en un solvente adecuado a una temperatura adecuada para obtener un enantiómero puro de fórmula...

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la síntesis estereoselectiva de un compuesto de fórmula (I):


en la que:

R1 es un grupo arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos sustituyentes,

en el que cada grupo sustituyente de R1 es, independientemente, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, alcanoiloxi C1-C5, alcanoilo C1-C5, aroilo, trifluorometilo, trifluorometoxi o alquiltio C1-C5,

en el que cada grupo sustituyente de R1 se sustituye opcionalmente, de manera independiente, con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de entre metilo, metoxi, flúor, cloro o alcoxi,

R2 y R3 son, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C5, o R2 y R3 conjuntamente con el átomo de carbono se unen comúnmente para formar un anillo espirocicloalquilo C3-C8,

R4 es CH2,

R5 es el grupo:


en el que

A es el punto de unión a R4,

W, X, Y o Z es N o CH y por lo menos uno de entre W, X, Y o Z es N, y

R6 es H, alquilo o arilo, y

R5 se sustituye opcionalmente con uno a tres grupos sustituyentes, en los que cada grupo sustituyente de R5 es, independientemente, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, ariloxi, acilo, alcoxicarbonilo C1-C5, alcanoiloxi C1-C5, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarboniloxi, alquil-C1-C5-aminocarboniloxi, dialquil-C1-C5-aminocarboniloxi, alcanoil-C1-C5-amino, alcoxi-C1-C5-carbonilamino, alquil-C1-C5-sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil-C1-C5-aminosulfonilo, dialquil-C1-C5-aminosulfonilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, nitro o amino, en los que el átomo de nitrógeno se sustituye opcionalmente, de manera independiente, con alquilo C1-C5 o alquiltio C1-C5, en el que el átomo de azufre se oxida opcionalmente formando un sulfóxido o una sulfona,

en los que cada grupo sustituyente de R5 se sustituye opcionalmente, de manera independiente, con uno a tres grupos sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, halógeno, hidroxi, oxo, ciano, amino o trifluorometilo,

comprendiendo el procedimiento siguiente:

(a) hacer reaccionar un material de partida de fórmula A con un éster insaturado de fórmula B en presencia de un ácido adecuado, sin un solvente o con un solvente adecuado, a una temperatura adecuada para proporcionar un éster de fórmula C:


(b) hidrolizar el éster de fórmula C utilizando una base adecuada en agua, con o sin un solvente orgánico, a una temperatura adecuada para proporcionar un ácido de fórmula D:


(c) hacer reaccionar el ácido de fórmula D con TFAA, en presencia de una base adecuada en un solvente adecuado a una temperatura adecuada para proporcionar una trifluorometil-cetona de fórmula E:


(d) hacer reaccionar la trifluorometil-cetona de fórmula E con un acetato en presencia de una base adecuada en un solvente adecuado a una temperatura adecuada para preparar un éster de fórmula F:


(e) hidrolizar el éster de fórmula F con una base adecuada en un solvente adecuado a una temperatura adecuada para obtener un ácido de fórmula G:


(f) hacer reaccionar el ácido de fórmula G con una base de resolución adecuada para proporcionar un diastereómero puro, seguido de la reacción del diastereómero puro con una base adecuada en un solvente adecuado a una temperatura adecuada para proporcionar un enantiómero puro de fórmula H, o hacer reaccionar un diastereómero puro del ácido de fórmula G con un ácido adecuado en un solvente adecuado a una temperatura adecuada para obtener un enantiómero puro de fórmula H:


(g) hacer reaccionar el ácido de fórmula H, seguido de un alcohol adecuado, R'-OH, en el que R' es un grupo alquilo, seguido de la protección del alcohol terciario con un agente de grupo protector PG-Y, en el que Y es un grupo saliente, a una temperatura adecuada para proporcionar el éster de fórmula I:


y

(h) hacer reaccionar el éster de fórmula I con un compuesto de fórmula J, en la que W, X, Y o Z es N o CH, por lo menos uno de entre W, X, Y o Z es N, y R6 es H, alquilo o arilo, en presencia de una base adecuada en un solvente adecuado a una temperatura adecuada para obtener un compuesto de fórmula (I):


2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el solvente adecuado de la etapa (a) es tetracloruro de carbono, disulfuro de carbono, hidrocarburos tales como heptano, hexano o una mezcla de los mismos.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que no se utiliza ningún solvente de la etapa (a).

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el ácido adecuado de la etapa (a) es ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, un ácido alquilsulfónico o arilsulfónico, o TiCl4 o AlCl3.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la temperatura adecuada de la etapa (a) es de entre 0ºC y 180ºC.

6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el solvente adecuado de la etapa (b) es agua, un alcohol alquílico, éter dimetílico, éter dietílico, éter dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico, tetrahidrofurano, éter etilenglicoldimetílico, éter terc-butilmetílico o una mezcla de los mismos.

7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base adecuada de la etapa (b) es un hidróxido metálico.

8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la temperatura adecuada de la etapa (b) es de entre 0ºC y 100ºC.

9. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el solvente adecuado de la etapa (c) es tolueno, xileno, heptano, éter dimetílico, éter dietílico, éter dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico, tetrahidrofurano, éter etilenglicoldimetílico, éter terc-butilmetílico o una mezcla de los mismos.

10. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base adecuada de la etapa (c) es piridina, lutidina, trietilamina o base de Hünig.

11. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la temperatura adecuada de la etapa (c) es de entre 20ºC y 150ºC.

12. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el solvente adecuado de la etapa (d) es tetrahidrofurano, éter etilenglicoldimetílico, éter terc-butilmetílico, éter dietílico, éter dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico, tolueno, xileno o dimetilformamida.

13. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base adecuada de la etapa (d) es hexametildisilazida de litio (LiHMDS), hexametildisilazida sódica (NaHMDS), hexametildisilazida de potasio (KHMDS), LDA, LiH, NaH, KH o NaNH2.

14. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el reactivo acetato adecuado de la etapa (d) es acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo o acetato de butilo.

15. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la temperatura adecuada de la etapa (d) es de entre -70ºC y 50ºC.

16. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el solvente adecuado de la etapa (e) es metanol, etanol, propanol, alcohol isopropílico, butanol, terc-butanol, éter dietílico, éter dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico, tetrahidrofurano, éter etilenglicoldimetílico, éter terc-butilmetílico o una mezcla de los mismos.

17. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base adecuada de la etapa (e) es hidróxido de potasio, hidróxido de sodio o hidróxido de litio.

18. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la temperatura adecuada de la etapa (e) es de entre -40ºC y 80ºC.

19. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base de resolución adecuada de la etapa (f) es (+ o -)-cis-1-amino-2-indanol, quinina, quinidina, (+ o -)-efedrina, (+ o -)-desoxiefedrina, (+ o -)-metilbencilamina, (+ o -)-(1-naftil)etilamina o (+ o -)(2-naftil)etilamina.

20. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base adecuada de la etapa (f) es hidróxido de potasio, hidróxido de litio, bicarbonato sódico, carbonato sódico, bicarbonato potásico, carbonato potásico o carbonato de litio.

21. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el ácido adecuado de la etapa (f) es ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, ácido hidrobrómico, ácido hidroyódico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido p-tolilsulfónico u otro ácido arilsulfónico o alquilsulfónico.

22. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el solvente adecuado de la etapa (f) es diclorometano, éter dietílico, acetato de etilo o éter terc-butilmetílico.

23. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la temperatura adecuada de la etapa (f) es de entre -10ºC y 150ºC.

24. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa de esterificación de la etapa (g) se lleva a cabo mediante el tratamiento del ácido libre con metanol en presencia de un catalizador ácido seleccionado de entre ácido sulfúrico, ácido hidroclórico, ácido acético, ácido p-toluenosulfónico y ácido acético.

25. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que, en el agente de grupo protector PG-Y de la etapa (g), el grupo protector PG es un grupo trialquilsililo, un éter de alquilo inferior, un grupo alquilo inferior o se encuentra internamente protegido en forma de una ß-lactona con el grupo carboxilo-terminal, y el grupo saliente Y es Cl, Br, I, MsO, TsO o TfO.

26. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el solvente adecuado de la etapa (g) es diclorometano.

27. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la temperatura adecuada de la etapa (g) es de entre 0ºC y 150ºC.

28. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el solvente adecuado de la etapa (h) es tetrahidrofurano, éter etilenglicoldimetílico, éter terc-butilmetílico, éter dietílico, éter dipropílico, éter diisopropílico, éter dibutílico, tolueno, benceno, xileno, hexano, pentano, heptano, cloruro de metileno o una mezcla de los mismos.

29. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la base adecuada de la etapa (h) es n-BuLi, sec-BuLi o terc-BuLi, opcionalmente incluyendo aditivos tales como N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (TMEDA), ß-dialquilaminoalcoholes, esparteína o poliéteres.

30. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la temperatura adecuada de la etapa (h) es de entre -70ºC y 50ºC.

31. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula J es 3-amino-4-picolina, 4-amino-3-picolina, 2-amino-3-picolina, o 3-amino-2-picolina, cada uno de los cuales se encuentra opcionalmente sustituido en el anillo o en el grupo metilo con un sustituyente compatible con alquil-litio.


 

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