SELECCIÓN DE PACIENTES CON CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO PARA TRATAMIENTO CON FÁRMACOS DIRIGIDOS A LA VÍA EGFR.

Selección de pacientes con cáncer de cabeza y cuello para tratamiento con fármacos dirigidos a la vía EGFR Antecedentes La presente invención se refiere al campo de identificación de pacientes con cáncer que tienen probabilidad de beneficiarse del tratamiento con fármacos que se dirigen a la vía del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). La identificación para selección inicial para el tratamiento implica el análisis de espectrometría de masas de muestras de sangre del paciente en conjunción con un algoritmo de clasificación que usa un conjunto de entrenamiento de espectros con etiquetas de clase tomados de otros pacientes. El Cáncer de Pulmón de células no pequeñas (NSCLC) es una causa principal de muerte por cáncer en hombres y mujeres en los Estados Unidos. Existen al menos cuatro (4) tipos distintos de NSCLC, entre ellos adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas, de células grandes y bronquioalveolar. El carcinoma de células escamosas (epidermoide) del pulmón es un tipo de cáncer microscópico relacionado con la máxima frecuencia con el tabaquismo. El adenocarcinoma del pulmón supone más del 50% de todos los casos de cáncer de pulmón en los EE.UU. Este cáncer es más común en mujeres y sigue siendo el tipo más frecuente observado en no fumadores. El carcinoma de células grandes, especialmente cuando tiene características neuroendocrinas, se asocia comúnmente con la extensión de tumores al encéfalo. Cuando el NSCLC entra en el torrente sanguíneo, puede extenderse a sitios distantes como el hígado, los huesos, el encéfalo y otros lugares en el pulmón. El tratamiento del NSCLC ha sido relativamente deficiente en el curso de los años. La quimioterapia, el principal tratamiento de los cánceres avanzados, tiene una eficacia sólo marginal, con la excepción de cánceres localizados. Mientras la cirugía es la opción terapéutica potencialmente más curativa para NSCLC, no siempre es posible dependiendo de la fase del cáncer. Enfoques recientes para el desarrollo de fármacos anticancerosos para tratar a pacientes con NSCLC se centran en reducir o eliminar la capacidad de las células cancerosas de crecer y dividirse. Estos fármacos anticancerosos se usan para interceptar las señales dirigidas a las células para indicarles si deben crecer o morir. Normalmente, el crecimiento celular está controlado estrictamente por las señales que reciben las células. En el cáncer, sin embargo, esta señalización se vuelve defectuosa y las células siguen creciendo y dividiéndose de una forma incontrolable, formando con ello un tumor. Una de estas vías de señalización empieza cuando un producto químico del cuerpo, llamado factor de crecimiento epidérmico, se une a un receptor que se encuentra en la superficie de muchas células del cuerpo. El receptor, conocido como receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), envía señales a las células, a través de la activación de una enzima llamada tirosiina cinasa (TK) que se encuentra en el interior de las células. Las señales se usan para notificar a las células que crezcan y se dividan. El uso de terapias diana en oncología ha abierto nuevas oportunidades para mejorar las opciones de tratamiento en 40 tumores sólidos en fase avanzada en los que la quimioterapia era antes la única opción viable. Por ejemplo, fármacos que se dirigen a la vía del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (que incluyen, sin limitación, Tarceva (erlotinib), Erbitux (cetuximab), Iressa (gefitinib)) han sido aprobados o están en evaluación para el tratamiento de tumores sólidos en fase avanzada, en particular cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Metro G y col., Rev Recent Clin Trials. Enero de 2006; 1(1): 1-13. Una limitación de casi todas las terapias de cáncer sistémicas es que un único agente estará activo en sólo una minoría de los pacientes. Con la evolución del campo de las terapias diana, se está haciendo más evidente que los biomarcadores predictivos son elementos integrales para el éxito de cualquier terapia dada. De hecho, muchos agentes que han sido aprobados recientemente por las autoridades reguladoras lo han sido en enfermedades que 50 implican una alteración molecular universal y, así, son un marcador predictivo de hecho (por ejemplo, imatinib en leucemia mielógena crónica), o en conjunción con un ensayo para seleccionar pacientes (por ejemplo, trastuzumab en cáncer de mama positivo a HER2). Por la misma razón, la administración de un agente diana a una población de pacientes sin selección suele acompañarse de una tasa de respuestas baja o inexistente (por ejemplo, gefitinib 250 mg en CCECC). Ostensiblemente, el desarrollo con éxito de cualquier fármaco debe relacionarse con los predictores 55 de su eficacia, ya que estos marcadores incrementarían de forma acusada la probabilidad de que un paciente individual se beneficie. Dada la morbilidad y la carga de tratamiento de pacientes con cáncer con agentes ineficaces, es imperativo que se afronten estos desafíos. Aunque en algunos ensayos se ha demostrado que los inhibidores de EGFR (EGFR-I) generan un beneficio de 2 supervivencia suficiente incluso en poblaciones no seleccionadas, en otros no se produjo un beneficio sustancial. Esto llevó a AstraZeneca a retirar su inhibidor de tirosina cinasa-EGFR (TKI) (gefitinib, Iressa) del mercado de los Estados Unidos. Incluso en el caso de EGFR-I aprobados se ha hecho cada vez más claro que son necesarias pruebas eficaces y fiables para identificar aquellos pacientes que podrían beneficiarse del tratamiento con EGFR-I frente a aquellos que probablemente no obtendrán beneficio. Ladanyi M, y col., Mod Pathol. Mayo de 2008; 21 Suppl 2:S16-22. En su solicitud de patente de EE.UU. anterior nº serie 11/396.328, publicada como publicación de patente de EE.UU. nº 2007/0.231.921, los autores de la invención han demostrado que una sencilla prueba de pretratamiento de base sérica que use espectrometría de masas y técnicas de análisis de datos sofisticadas que usen un clasificador y un conjunto de entrenamiento de espectros con etiquetas de clase de otros pacientes con la enfermedad es prometedora para la selección de pacientes para tratamiento con fármacos que se dirigen a la vía EGFR en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. Véase también Taguchi F. y col., JNCI 2007 v99(11), 838- 846. La prueba, denominada VeriStrat en su versión comercial, asigna la etiqueta VeriStrat bueno o VeriStrat malo a las muestras de suero o plasma pretratamiento. En el artículo JNCI se ha mostrado que los pacientes con VeriStrat bueno tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con EGFR-I que los pacientes con VeriStrat malo con una proporción de riesgo de pacientes con VeriStrat bueno frente a VeriStrat malo de aproximadamente 0,5. 20 El término carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello se usa aquí para referirse a una diversidad de cánceres caracterizados por carcinomas de células escamosas de la cavidad oral, la faringe y la laringe, las glándulas salivares, los senos paranasales y la cavidad nasal, así como los ganglios linfáticos de la parte superior del cuello. Los cánceres de cabeza y cuello suponen aproximadamente del 3 al 5% de todos los cánceres en los Estados Unidos. Estos cánceres son más comunes en hombres y en personas de más de 50 años. El consumo de 25 tabaco (incluido tabaco sin humo) y el de alcohol constituyen los factores de riesgo más importantes para los cánceres de cabeza y cuello, especialmente los de la cavidad oral, la orofaringe, la hipofaringe y la laringe. El 85% de los cánceres de cabeza y cuello están relacionados con el consumo de tabaco.   Resumen de la invención Los autores de la invención han descubierto que los procedimientos de análisis de espectrometría de masas de muestras de pacientes y la clasificación que usa un conjunto de entrenamiento descrito en su solicitud de patente anterior proporcionan no sólo una herramienta de selección para identificación inicial de pacientes con NSCLC que se beneficiarán probablemente de fármacos que se dirigen a la vía EGFR, sino también que los procedimientos proporcionan una herramienta de selección para la selección de pacientes de cáncer con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC) para el tratamiento mediante dichos fármacos. Los autores de la invención han determinado además que la selección (incluida la selección de pacientes con NSCLC y de pacientes con CCECC) para dicho tratamiento se aplica a las dos clases principales de inhibidores de EGFR (EGFR-I), que son (1) moléculas pequeñas inhibidores de tirosina cinasa (TKI) como getfitinib y erlotinib, y (2) EGFR-I de anticuerpos monoclonales como cetuximab (Erbitux) y panitumumab. Además, como los procedimientos de esta descripción requieren sólo... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para determinar si un paciente con carcinoma de células escamosas de cabeza y 5 cuello (CCECC) tiene probabilidades de beneficiarse del tratamiento con un fármaco que se dirige a la vía EGFR, que comprende las etapas de: a) obtención de un espectro de masas a partir de una muestra de base sanguínea del paciente; 10 b) realización de una o más etapas de preprocesamiento predefinidas en el espectro de masas obtenido en la etapa a); c) obtención de valores de intensidad integrados de características seleccionadas en dicho espectro en uno o más intervalos m/z predefinidos después de haber realizado las etapas de preprocesamiento en el espectro de masas de la etapa b); y d) uso de los valores obtenidos en la etapa c) en un algoritmo de clasificación que usa un conjunto de entrenamiento que comprende espectros con etiquetas de clase producidos a partir de muestras de base sanguínea de otros pacientes para identificar si el paciente tiene probabilidad o no de beneficiarse del tratamiento con dicho fármaco; en el que el uno o más intervalos m/z comprenden uno o más intervalos m/z seleccionados entre el grupo de intervalos m/z que consiste en: 5732 a 5795 5811 a 5875 6398 a 6469 11376 a 11515 11459 a 11599 11614 a 11756 11687 a 11831 11830 a 11976 12375 a 12529 23183 a 23525 23279 a 23622 y 65902 a 67502; y en el que el fármaco se selecciona entre el grupo de fármacos que consiste en (a) una molécula pequeña inhibidor de tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico y (b) un inhibidor del receptor del factor de crecimiento epidérmico de anticuerpos monoclonales. 2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el espectro de masas se obtiene a partir de un espectrómetro de masas MALDI.   3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que las etapas de preprocesamiento predefinidas comprenden una etapa de sustracción de fondo que produce un espectro con sustracción de fondo, y una etapa de normalización que realiza una normalización del espectro con sustracción de fondo. 4. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el conjunto de entrenamiento comprende espectros con etiquetas de clase producidos a partir de muestras de base sanguínea obtenidas de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. 8   9