Sales de tiotropio, procedimiento para su preparación y formulaciones de medicamentos que las contienen.

Cloruro de tiotropio cristalino, el cual se caracteriza porque en el diagrama de rayos X en polvo presenta,

entre otros, los valores característicos d ≥ 6,15 Å; 5,58 Å; 4,45 Å y 3,93 Å.

Sales de tiotropio, procedimiento para su preparación y formulaciones de medicamentos que las contienen La invención se refiere a un procedimiento para su preparación de nuevas sales de tiotropio, a estas nuevas sales de tiotropio como tales, a formulaciones de medicamentos que las contienen, así como a su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, en particular para el tratamiento de COPD (chronic obstructive pulmonar y disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y asma.

Antecedentes de la invención El bromuro de tiotropio se conoce de la solicitud de patente europea EP 418 716 A1 y presenta la siguiente estructura química:

+ CH3

H3C

N

El bromuro de tiotropio representa un anticolinérgico altamente eficaz de acción prolongada, que puede ser utilizado para la terapia de enfermedades de las vías respiratorias, en especial de COPD (chronic obstructive pulmonar y disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y asma. Por el término tiotropio se ha de entender el catión de amonio libre.

Hasta ahora no se han descrito explícitamente en el estado de la técnica otras sales del tiotropio que el bromuro. Por medio de la metodología descrita en el documento EP 418 716 (compárese el esquema 1) se debería poder acceder asimismo de forma análoga a los halogenuros, así como a los alquil- y aril-sulfonatos del tiotropio. Sin embargo, mediante esta metodología no se pueden obtener otras sales del tiotropio.

Es misión de la presente invención poner a disposición un procedimiento de síntesis alternativo para la preparación de nuevas sales de tiotropio, que permita la síntesis de otras sales de tiotropio por medio de una metodología simple, de uso universal y cuidadosa.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a nuevas sales de tiotropio cristalinas que se eligen del grupo consistente en:

- cloruro de tiotropio cristalino, el cual se caracteriza porque en el diagrama de rayos X en polvo presenta, entre25 otros, los valores característicos d = 6, 15 Å; 5, 58 Å; 4, 45 Å y 3, 93 Å y

- yoduro de tiotropio cristalino, el cual se caracteriza porque en el diagrama de rayos X en polvo presenta, entreotros, los valores característicos d = 6, 30 Å; 5, 19 Å; 4, 47 Å; 4, 11 Å y 3, 55 Å.

Las sales de tiotropio precedentemente mencionadas pueden prepararse por medio del procedimiento conforme a la invención, descrito a continuación.

Este procedimiento se refiere a un procedimiento para preparar nuevas sales de tiotropio de la fórmula 1

H3C +

CH3 -

X

N

en la cual X– significa un anión elegido del grupo de cloruro y yoduro, caracterizado porque se hace reaccionar una sal de tiotropio de la fórmula 2 H3C +

CH3 -

Y

N

en la cual

Y-significa un anión diferente de X- seleccionado del grupo constituido por haluro, alquil (C1-C10) sulfonato, alquil (C1-C10) sulfato, aril (C6-C10) sulfonato,

se hace reaccionar en un disolvente adecuado con una fuente de iones Kat-X, en la que Kat representa un catión, y X puede tener los significados anteriormente citados.

En el procedimiento conforme a la invención, como fuente de los aniones X- se emplean los compuestos Kat-X. En este caso se trata de sales que, junto al anión X-, contienen un catión (Kat) . En principio, todas las sales Kat-X, en las que X puede tener los significados anteriormente citados, son utilizables para la reacción conforme a la invención. Sin embargo, son preferidas las sales Kat-X, en las que Kat representa un catión seleccionado de la serie de los metales alcalinos o alcalino-térreos. Además de esto, conforme al invención preferentemente se pueden emplear también las sales en las que Kat representa amonio (NH4+) o también tetraalquilamonio (N (alquilo-C1-C8) 4+, preferentemente N (alquilo-C1-C4) 4+) . Particularmente preferidos son en el procedimiento conforme a la invención los compuestos Kat-X, en los que Kat representa cationes formados por litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, amonio o N (alquilo-C1-C8) 4+. En el caso de cationes polivalentes, las sales formadas por ellos (tales como, por ejemplo, MgI2) son abarcadas conforme al invención por la denominación "Kat-X", la cual, por lo tanto, no se debe considerar limitada a sales constituidas de forma estequiométrica.

De notable significado conforme a la invención son las sales que se forman con sodio, potasio o amonio, preferentemente sodio, tetrabutilamonio o amonio, preferentemente sodio o amonio.

El procedimiento conforme a la invención se lleva a cabo preferentemente en un disolvente polar. De modo particularmente preferido se aplican los disolventes en los cuales tanto el reactivo Kat-X empleado como también el producto secundario que se forma Kat-Y son solubles. Disolventes adecuados de forma correspondiente son reconocibles por el experto en la materia a través de experimentos rutinarios. Disolventes, en los cuales los productos de la fórmula 1 son menos solubles, por ejemplo a la temperatura ambiente (aprox. 20-25ºC) , que los componentes Kat-X y Kat-Y, son particularmente preferidos conforme al invención, puesto que simplifican particularmente la elaboración de la reacción. Disolventes preferidos son los disolventes próticos tales como alcoholes (por ejemplo metanol, etanol, isopropanol) y agua, preferentemente agua con pH 2-6, así como disolventes orgánicos polares seleccionados del grupo constituido por alcoholes tales como, por ejemplo, etilenglicol y dietilenglicol, amidas tales como, por ejemplo, dimetilformamida y N-metil-pirrolidona, éteres tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetiléter, y nitrilos tales como, por ejemplo, acetonitrilo. De modo particularmente preferido conforme a la invención se pueden emplear como disolventes agua, metanol, etanol, isopropanol, etilenglicol, dietilenglicol, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, dioxano, dimetiléter o acetonitrilo, siendo particularmente preferido agua, especialmente las soluciones acuosas con un pH de aproximadamente 2-6.

Para llevar a cabo el procedimiento conforme a la invención son necesarias al menos cantidades estequiométricas del reactivo Kat-X, referidas al compuesto de partida 2 empleado. No obstante, conforme a la invención el reactivo Kat-X se emplea preferentemente en exceso. Preferentemente se emplean, referido al compuesto 2 empleado, al menos 2 equivalentes, preferentemente al menos 5 equivalentes, de modo particularmente preferido al menos 10 equivalentes y, además, de modo preferido al menos 50 equivalentes de Kat-X. Fundamentalmente, conforme a la invención son preferidas las reacciones en las cuales el exceso de Kat-X es lo mayor posible. En este caso, según se elija el disolvente a emplear, hay que tener en cuenta la solubilidad del reactivo Kat-X. Conforme a la invención, de modo particularmente preferido se emplean soluciones saturadas del reactivo Kat-X.

La reacción conforme a la invención tiene lugar preferentemente por la admisión del compuesto de la fórmula 2 en soluciones saturadas con Kat-X y la reacción a una temperatura de al menos 0ºC hasta máximo la temperatura de ebullición del disolvente empleado. No obstante, la reacción se lleva a cabo preferentemente a menos de 100ºC, de modo particularmente preferido a menos de 80ºC y, además, preferentemente a menos de 60ºC. De modo particularmente preferido, la reacción conforme a la invención tiene lugar a una temperatura en el intervalo de 10-40ºC, preferentemente a aproximadamente 20-30ºC. En comparación con la reacción a temperaturas más elevadas, temperaturas en el intervalo de aproximadamente 10-40ºC pueden llevar a tiempos de reacción más prolongados. Sin embargo, temperaturas de reacción en el intervalo de aproximadamente 10-40ºC son preferidas conforme a la invención en virtud de las cuidadosas condiciones de reacción. Para el tratamiento de la reacción, los compuestos de la fórmula 1 se separan por filtración y, en caso necesario, se recristalizan.

Las reacciones conformes a la invención se pueden llevar a cabo igualmente utilizando intercambiadores iónicos conocidos en el estado actual de la técnica. En el caso de dichos intercambiadores iónicos se trata de materiales conocidos en el estado actual de la técnica. Para ello, se pueden utilizar, por ejemplo, materiales del grupo constituido por estireno, estireno-divenilbenceno (estireno-DVB) o también poliacrilo. De modo particularmente preferido se utilizan las resinas que presentan grupos funcionales catiónicos y, por ello, puedan ser cargados por los aniones Xanteriormente citados. Se pueden citar, por ejemplo, estireno-DVB... [Seguir leyendo]

1. Cloruro de tiotropio cristalino, el cual se caracteriza porque en el diagrama de rayos X en polvo presenta, entreotros, los valores característicos d = 6, 15 Å; 5, 58 Å; 4, 45 Å y 3, 93 Å.

2. Yoduro de tiotropio cristalino, el cual se caracteriza porque en el diagrama de rayos X en polvo presenta, entre5 otros, los valores característicos d = 6, 30 Å; 5, 19 Å; 4, 47 Å; 4, 11 Å y 3, 55 Å.

3. Uso de una sal de tiotropio según una de las reivindicaciones 1 - 2 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, especialmente para el tratamiento de EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y asma.

4. Medicamento, caracterizado porque contiene una sal de tiotropio según una de las reivindicaciones 1 - 2.

5. Medicamento según la reivindicación 4, caracterizado porque es un polvo para inhalación que, junto a la sal de tiotropio, contiene uno o varios coadyuvantes inocuos, fisiológicamente adecuados, elegidos del grupo de los monosacáridos, de los disacáridos, de los oligo- y poli-sacáridos, de los polialcoholes, de las ciclodextrinas, de los aminoácidos o también de las sales o mezclas de estos coadyuvantes entre sí.

6. Medicamento según la reivindicación 5, caracterizado porque el coadyuvante se elige del grupo consistente en glucosa, fructosa, arabinosa, lactosa, sacarosa, maltosa, trehalosa, dextranos, dextrinas, maltodextrina, almidón, celulosa, sorbita, manita, xilita, a-ciclodextrina, ß-ciclodextrina, X-ciclodextrina, metil-ß-ciclodextrina, hidroxipropil-ßciclodextrina, hidrocloruro de arginina, cloruro de sodio o carbonato de calcio) , o mezclas de los mismos.

7. Medicamento según la reivindicación 5, caracterizado porque se trata de un aerosol para inhalación con contenido en gas propelente que contiene la sal de tiotropio en forma disuelta o dispersada.

Fig. 1: Diagrama de polvo de rayos X de cloruroo de tiotropio anhidro

e [°]

Intensidad [cps]

Fig. 2: Diagrama de polvo de rayos X de yoduro de tiotropio anhidro 800 700 600 500 400 300 200 100 0

e [°]

Fig. 3: