Sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos.

Una composición terapéutica que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico de acuerdo con la Fórmula 1 como un agente de administración para un agente biológicamente activo:

**Fórmula**

y un agente biológicamente activo;

en donde R1 o R2 comprenden al menos un grupo funcional carboxilato;

E1 y E2 son NH;

la sal comprende además al menos un catión;

en donde la composición es un polvo seco que se puede obtener mediante secado por pulverización;

en donde dicha sal no es una sal de litio de 2,5-diaspartil-3,6-dicetopiperazina o 2,5-diglutamil-3,6- dicetopiperazina;

en donde el compuesto heterocíclico comprende una dicetopiperazina.

Sales de dicetopiperazina para la administración de fármacos Campo de la invención

Esta invención está generalmente en el campo de la administración de fármacos relacionados con fármacos de pequeña molécula y macromoleculares. Más particularmente se refiere a sales de 2,5-dicetopiperazina, su uso en la formulación de tales fármacos, incluyendo agentes terapéuticos, profilácticos y de diagnóstico, agentes estabilizantes y sistemas para su administración.

Antecedentes de la invención

La administración de fármacos ha sido un desafío persistente en la técnica farmacéutica, sobre todo cuando un fármaco es inestable y/o se absorbe mal en el sitio del cuerpo en el cual se administra. Como remedio, una clase de agentes de administración de fármacos incluye 2,5-dicetopiperazinas, la cual está representada por el compuesto de la Fórmula general 1 como se muestra a continuación, donde = = NH.

Estas 2,5-dicetopiperazinas han demostrado ser útiles en la administración de fármacos, en particular aquellos que llevan grupos R ácidos (véase, por ejemplo las Patentes US-5.352.461 titulada "Self Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System"; US-5.53.852 titulada "Method For Making Self-Assembling Diketopiperazine Drug Delivery System"; US-6.71.497 titulada ""Microparticles For Lung Delivery Comprising Diketopiperazine"; y US-6.331.318 titulada "Carbon-Substituted Diketopiparazine Delivery System". Las dicetopiperazinas se pueden formar en partículas que incorporan un fármaco o partículas en las que se puede adsorber un fármaco. La combinación de un fármaco y una dicetopiperazina puede impartir una mayor estabilidad del fármaco. Estas partículas pueden ser administradas por diversas vías de administración. Como polvos secos estas partículas pueden ser administradas por inhalación en áreas específicas del sistema respiratorio, dependiendo del tamaño de las partículas. Además, las partículas se pueden hacer lo suficientemente pequeñas para su incorporación en una forma farmacéutica de suspensión intravenosa. La administración oral también es posible con las partículas incorporadas en una suspensión, comprimidos o cápsulas; o disueltas en un disolvente apropiado. Las dicetopiperazinas también pueden facilitar la absorción de un fármaco asociado. No obstante pueden surgir dificultades cuando las dicetopiperazinas son diácidos, o están en forma de diácido(s), debido a la limitada solubilidad de estos diácidos a pH no básico (es decir, pH neutro o ácido). Otra dificultad que surge es debida a que estas dicetopiperazinas diácidas pueden formar una asociación(es) no ventajosa con algunos fármacos.

Por lo tanto hay una necesidad de composiciones de dicetopiperazina que tengan mayor solubilidad a un pH neutro y/o ácido y métodos para su uso en la fabricación de composiciones terapéuticas. Los documentos US-A- 24/9643, US-B-6444226 y WO 93/18754 describen todos ellos la preparación y posibles usos de micropartículas de dicetopiperazina. El documento WO-A-2/11676 describe un método de inhibición de los efectos del factor de activación de plaquetas utilizando una dicetopiperazina.

Sumario de la invención

Un primer aspecto de la invención proporciona una composición terapéutica que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico de acuerdo con la Fórmula 1 como un agente de administración para un agente biológicamente activo:

y un agente biológicamente activo;

en la que Ri o R2 comprenden al menos un grupo funcional carboxilato; E1 y E2 son NH;

la sal comprende además al menos un catión;

en la que la composición es un polvo seco que se puede obtener mediante secado por pulverización;

en la que dicha sal no es una sal de litio de 2,5-diaspartil-3,6-dicetopiperazina o 2,5-diglutamil-3,6-

dicetopiperazina;

en la que el compuesto heterocíclico comprende una dicetopiperazina.

La presente invención proporciona sistemas de administración de fármacos mejorados que comprenden sales de carboxilato de compuestos heterocíclicos en combinación con uno o más fármacos. En una realización de la presente invención los compuestos heterocíclicos forman micropartículas que incorporan el fármaco o fármacos a ser administrados. Estas micropartículas incluyen microcápsulas, que tienen una cubierta externa compuesta de o bien el compuesto heterocíclico solo o en combinación con uno o más fármacos. Los compuestos heterocíclicos de la presente invención comprenden dicetopiperazinas. Las composiciones heterocíclicas de la presente invención comprenden anillos hexagonales rígidos con heteroátomos opuestos y pares de electrones no unidos.

Realizaciones específicamente preferidas incluyen, derivados de 3,6-di(4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, tales como 3,6-di(succinil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(maleil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, 3,6- di(citraconil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(glutaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(malonil-4- aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(oxalil-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina y 3,6-di(4-fumaril-aminobutil)-2,5- dicetopiperazina (en lo sucesivo fumaril dicetopiperazina o FDCP). Además, también se contemplan derivados asimétricos de los anteriormente mencionados. Sin embargo, se observa específicamente en la presente memoria que las sales de litio de 2,5-diaspartil-3,6-dicetopiperazina y 2,5-diglutamil-3,6-dicetopiperazina (como se define más adelante), no se consideran dentro del alcance de la presente invención y como tales quedan descartados específicamente.

Fármacos representativos útiles con los sistemas de administración de fármacos de la presente invención incluyen la insulina y otras hormonas, péptidos, proteínas, polisacáridos, tales como heparina, ácidos nucleicos (tales como plásmidos, oligonucleótidos, antisentido, o ARNip), lípidos y lipopolisacáridos, anticoagulantes, agentes citotóxicos, antígenos y anticuerpos y moléculas orgánicas que tienen actividad biológica, tales como muchos de los agentes antibióticos, antiinflamatorios, antivirales, vasoactivos y neuroactivos. El grupo carboxilato de la dicetopiperazina puede estar situado terminalmente. En otra realización de la sal farmacéuticamente aceptable, Ri y R2 comprenden 4-X-aminobutilo y X se selecciona del grupo que consiste en succinilo, glutarilo, maleílo y fumarilo. En otra realización más, el catión se selecciona del grupo que consiste en sodio, potasio, calcio, litio, trietilamina, butilamina, dietanolamina y trietanolamina.

Los agentes biológicamente activos adecuados para su inclusión en las composiciones de la presente invención incluyen hormonas, anticoagulantes, agentes inmunomoduladores, agentes citotóxicos, antibióticos, antivirales, antisentido, antígenos, anticuerpos y fragmentos activos y análogos de los mismos. En una realización, el agente biológicamente activo es insulina.

En una realización, las partículas de dicho polvo seco tienen un diámetro de entre aproximadamente ,5 pm (micrómetros) y 1pm (micrómetros). En un aspecto de la realización, el polvo seco es adecuado para la administración pulmonar.

Un segundo aspecto de la invención proporciona un método de preparación de la composición terapéutica de acuerdo con el primer aspecto de la invención, comprendiendo el método: preparar una solución que contiene un agente biológicamente activo y una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico en un disolvente y secar por pulverización la solución para formar un polvo seco. El polvo seco puede liberar el agente biológicamente activo. En una realización, las partículas del polvo seco son adecuadas para la administración pulmonar. En otra realización más, las partículas del polvo seco tienen una rugosidad de menos de 2.

Se proporciona también un sistema de micropartículas para la administración de fármacos que comprende una composición de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico y un agente biológicamente activo y en el que la composición libera un agente biológicamente activo. La sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico tiene la estructura de acuerdo con la Fórmula 1 en la que Ri o R2 comprende al menos un grupo funcional carboxilato, Ei y E2 comprenden N u O, y la sal comprende además al menos un catión. El agente biológicamente activo puede incluir hormonas, anticoagulantes, agentes inmunomoduladores, agentes citotóxicos, antibióticos, antivirales, antisentido, antígenos, anticuerpos y fragmentos activos y análogos de los mismos.

La composición del sistema de micropartículas es un polvo seco que libera un agente... [Seguir leyendo]

1. Una composición terapéutica que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico de acuerdo con la Fórmula 1 como un agente de administración para un agente biológicamente activo:

y un agente biológicamente activo;

en donde Ri o R2 comprenden al menos un grupo funcional carboxilato;

Ei y E2 son NH;

la sal comprende además al menos un catión;

en donde la composición es un polvo seco que se puede obtener mediante secado por pulverización;

en donde dicha sal no es una sal de litio de 2,5-d¡aspart¡l-3,6-dicetop¡peraz¡na o 2,5-diglutamil-3,6-

dicetopiperazina;

en donde el compuesto heterocíclico comprende una dicetopiperazina.

2. La composición terapéutica de la reivindicación 1, en la que el grupo carboxilato está situado terminalmente.

3. La composición terapéutica de las reivindicaciones 1 o 2, en la que Ri y R2 comprenden 4-X-aminobutilo y en la que X se selecciona entre el grupo que consiste en succinilo, glutarilo, maleílo y fumarilo.

4. La composición terapéutica de la reivindicación 3, en la que X es fumarilo.

5. La composición terapéutica de la reivindicación 1, en la que la dicetopiperazina es 3,6-di(succinil-4-aminobutil)-

2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(maleil-4-aminobut¡l)-2,5-d¡cetop¡perazina, 3,6-di(citraconil-4-aminobutil)-2,5-

dicetopiperazina, 3,6-di(glutaril-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina, 3,6-di(malonil)-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina o 3,6-di(oxal¡l-4-aminobutil)-2,5-dicetopiperazina.

6. La composición terapéutica de la reivindicación 1, en la que el catión se selecciona de entre el grupo que consiste en sodio, potasio, calcio, litio, trietilamina, butilamina, dietanolamina y trietanolamina.

7. La composición terapéutica de la reivindicación 6, en la que el catión es sodio.

8. La composición terapéutica de la reivindicación 1, en la que el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en hormonas, anticoagulantes, agentes inmunomoduladores, agentes citotóxicos, antibióticos, antivirales, antisentido, antígenos, anticuerpos y fragmentos activos y análogos de los mismos.

9. La composición terapéutica de la reivindicación 8, en la que el agente biológicamente activo comprende insulina.

1. La composición terapéutica de la reivindicación 1 para la administración oral, bucal, rectal o vaginal.

11. La composición terapéutica de la reivindicación 1 en forma de una cápsula, un comprimido o un supositorio.

12. La composición terapéutica de la reivindicación 1, en la que las partículas del polvo seco tienen un diámetro de entre aproximadamente ,5 pm (micrómetros) y aproximadamente 1 pm (micrómetros).

13. La composición terapéutica de la reivindicación 1, en la que las partículas del polvo seco son adecuadas para la administración pulmonar.

14. La composición terapéutica de la reivindicación 1, en la que las partículas del polvo seco tienen una rugosidad de menos de 2.

15. La composición terapéutica de la reivindicación 1, para su uso en la administración de un agente biológicamente activo en la circulación sanguínea sistémica.

16. La composición terapéutica de la reivindicación 1, para su uso en la administración de un agente biológicamente activo al pulmón.

17. Un método de preparación de la composición terapéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende:

preparar una solución que contiene un agente biológicamente activo y una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto heterocíclico de acuerdo con la fórmula 1 de la reivindicación 1 en un disolvente y secar por pulverización la solución para formar un polvo seco.

18. El método de la reivindicación 17, en el que las partículas del polvo seco son adecuadas para la administración

pulmonar.

19. El método de la reivindicación 17, en el que las partículas del polvo seco tienen una rugosidad de menos de 2.

2. La composición terapéutica de la reivindicación 1 para su uso en medicina.

21. La composición terapéutica de la reivindicación 1 para su uso en medicina de acuerdo con la reivindicación 2 mediante la administración de un agente biológicamente activo al pulmón.

22. La composición terapéutica de la reivindicación 1 para su uso en medicina de acuerdo con la reivindicación 2

mediante la administración de un agente biológicamente activo en la circulación sanguínea sistémica.