SALES DE TUNGSTATO COMO AGENTES ANTIPLAQUETARIOS.

Sales de tungstato como agentes antiplaquetarios.

Las sales de tungstato con cationes farmacéuticamente aceptables o sus solvatos son útiles para reducir la reactividad de las plaquetas en un sujeto y se pueden utilizar para tratar a sujetos que padecen una condición o enfermedad vascular asociada a plaquetas.

Sales de tungstato como agentes antiplaquetarios.

La invención se refiere a sales de tungstato que muestran un efecto antiplaquetario, en particular, a su uso para reducir la reactividad de las plaquetas.

ESTADO DE LA TÉCNICA

La aterotrombosis continúa siendo la mayor causa de morbilidad y mortalidad en la sociedad occidental. Las plaquetas juegan un papel clave en la hemostasia, pero también son responsables de la formación patológica de trombos subyacente en las manifestaciones clínicas de la enfermedad vascular aterotrombotica aguda (infarto de miocardio, accidente cerebro vascular y muerte vascular). Por ello, la reducción de la tendencia protrombótica relacionada con una respuesta excesiva de las plaquetas a superficies vasculares dañadas es uno de los objetivos principales en el desarrollo de estrategias farmacológicas para prevenir el desarrollo de accidentes cardiovasculares. La activación de las plaquetas tiene lugar a través de múltiples vías y los agentes antiplaquetarios actuales no interfieren en todas ellas.

En pacientes que padecen síndromes coronarios agudos o expuestos a una intervención coronaria percutánea, se administran tratamiento antiplaquetarios orales de forma rutinaria con el fin de inhibir la formación de trombos plaquetarios y la subsiguiente oclusión abrupta de vasos sanguíneos. Hasta ahora, la mayor parte de fármacos desarrollados como agentes antiplaquetarios basan su efecto en la inhibición de los receptores de la membrana plaquetaria así como de las vías metabólicas intraplaquetarias, teniendo un gran impacto en la función de dichas células. Aunque muchos de ellos han mostrado tener eficacia clínica reduciendo la morbilidad y la mortalidad de pacientes con enfermedad aterotrom botica, estos agentes se asocian a un riesgo residual de sucesos trombóticos o, por el contrario, de hemorragia y una elevada variabilidad en la respuesta de los pacientes. Las complicaciones trombóticas atribuibles a las plaquetas requieren casi invariablemente de una formación previa de un trombo mural. El trombo mismo, o porciones embolizadas, pueden ser los responsables de posteriores complicaciones isquémicas.

La inhibición de la agregación plaquetaria se puede lograr mediante el bloqueo de receptores de membrana o por interferencia de las vías intracelulares. La inhibición del metabolismo del ácido araquidónico mediante aspirina y el bloqueo de receptores de ADP por tienopiridinas, tales como el clopidogrel (comercializado con el nombre de Plavix y descrito en EP 281459-A) son las estrategias antiplaquetarias utilizadas con más frecuencia en la actualidad.

La variabilidad individual de la respuesta a la aspirina y especialmente al clopidogrel hacen difícil encontrar un balance adecuado entre el riesgo de trombosis y hemorragia asociados al tratamiento con estos compuestos.

De hecho, el tratamiento estándar actual en la prevención de la trombosis tras intervención coronaria percutánea ("percutaneous coronary intervention", ICP) en pacientes con síndrome coronario agudo ("acute coronary síndrome", SCA) consiste en una terapia dual antiplaquetaria con aspirina y la tienopiridina clopidogrel. Sin embargo, la elevada reactividad plaquetaria y los polimorfismos genéticos afectan a la respuesta del paciente al tratamiento antiplaquetario.

Aunque los nuevos compuestos de tienopiridinas desarrollados, tales como prasugrel (descrito en JP06041139-A), han demostrado ser efectivos como agentes antiplaquetarios para los pacientes con SCA tras ICP, muestran un elevado riesgo de hemorragia asociado y un elevado coste de adquisición comparados con clopidogrel.

A pesar de todos los esfuerzos realizados en investigación en el pasado, la disponibilidad de agentes antiplaquetarios orales está lejos de ser satisfactoria. Por ello, la investigación en busca de nuevos agentes con menor variabilidad en la actividad antiplaquetaria y con un menor riesgo de hemorragia asociado continúa activa.

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN

Los inventores han encontrado que la presencia de una sal de tungstato con un catión farmacéuticamente aceptable, en particular la sal sódica de tungstato (Na2W04), en la sangre reduce la reactividad plaquetaria por inhibición de las propiedades adhesiva y cohesiva bajo condiciones de flujo. Así, se ha encontrado que el tungstato sódico

regula aspectos parciales de la función plaquetaria y, por tanto, conduce a un efecto inhibitorio de la función plaquetaria más moderado y manejable. La principal preocupación cuando se utilizan terapias antiplaquetarias consiste en encontrar las condiciones apropiadas para inhibir la reactividad plaquetaria sin causar complicaciones hemorrágicas. Los estudios in vivo e in vitro incluidos en los Ejemplos demuestran que el tungstato sódico inhibe significativamente la interacción plaquetaria sobre superficies subendoteliales bajo condiciones de flujo, disminuyendo tanto la propiedad adhesiva como la cohesiva de las plaquetas sin interferir en las propiedades tromboelastométricas del coágulo sanguíneo.

En los estudios de adhesión en superficies vasculares bajo condiciones de flujo, el tungstato sódico muestra un efecto moderado y consistente en las propiedades adhesiva y cohesiva de las plaquetas. Este comportamiento es más similar al observado con los inhibidores del receptor para el ADP que al de la aspirina, ya que la inhibición del metabolismo del ácido araquidónico resulta en una disminución significativa de la formación del trombo mientras que la interacción individual de las plaquetas con el subendotelio dañado tiende a aumentar. En contraste con el tratamiento con clopidogrel, el efecto del tungstato sobre las propiedades hemostáticas de las plaquetas fue detectado en el sistema PFA-100 utilizando cartuchos de Col/Epi de manera similar al tratamiento con aspirina. El efecto del tungstato sobre la hemostasia está dirigido a la función plaquetaria ya que no se ha detectado ninguna acción sobre la coagulación. En los estudios in vivo con ratones (antes y después de iniciar el tratamiento con tungstato) se observaron tiempos de oclusión prolongados cuando se utilizaron los cartuchos Col/ADP en el grupo tratado. No se detectaron diferencias cuando se utilizaron cartuchos Col/Epi, probablemente debido al hecho de que los tiempos de cierre en el grupo no tratado ya eran muy prolongados. En ausencia de PTP1B, el tiempo de cierre fue aumentado significativamente, tal y como ocurría en muestras de sangre procedente de animales control con tratamiento de tungstato sódico. PTP1B es una fosfatasa fosfotirosina importante en la función plaquetaria, involucrada en la formación del trombo tras el daño en un vaso. De hecho, el tratamiento con tungstato sódico del ratón knockout para PTP1B no modifica esta respuesta.

Considerando que la carga socioeconómica de la aterotrombosis está creciendo en nuestra sociedad y que los actuales tratamientos antiplaquetarios están asociados con

riesgo trombótico y/o hemorrágico, el tungstato sódico ofrece una interesante estrategia antiplaquetaria.

El tungstato sódico es un compuesto con un perfil fármaco-toxicológico razonablemente delimitado que ha superado tres estudios diferentes de fase clínica I. Ha demostrado ser efectivo en la normalización de los niveles de glucosa así como en la disminución de la ganancia de peso corporal y adiposidad. EP1400246-A describe una composición farmacéutica de un compuesto de tungsteno (VI) para la disminución de la glicemia en humanos afectos de diabetes tipo 1 ("Insulin dependent diabetes mellitus", IDDM) o tipo 2 ("Non-insulin dependent diabetes mellitus", NIDDM). EP 755681-A muestra que los compuestos de tungsteno (VI) son también eficaces para el tratamiento de la obesidad/sobrepeso en humanos no diabéticos. El tunsgato sódico también ha sido propuesto para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o la esquizofrenia (cf. WO2007014970-A). Sin embargo, el efecto del tungstato sódico sobre la modulación de las funciones adhesiva y cohesiva de las plaquetas no ha sido descrito previamente.

Por consiguiente, un aspecto de la presente invención está relacionado con el uso de una sal de tungstato farmacéuticamente aceptable o de un solvato de la misma, para la preparación de un medicamento para reducir la reactividad del las plaquetas en un sujeto.

La expresión "sal de tungstato farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de tungstato con un catión farmacéuticamente aceptable. Ambos términos se han utilizado indistintamente. La sal de tungstato está formada por tungsteno (VI) y una parte catiónica farmacéuticamente aceptable.

Este aspecto de la invención puede ser también formulado como una sal de tungstato farmacéuticamente aceptable o un solvato... [Seguir leyendo]

1. Uso de una sal de tungstato con un catión farmacéuticamente aceptable o de un solvato de la misma para la preparación de un medicamento para reducir la reactividad de las plaquetas en un sujeto.

2. Uso según la reivindicación 1, donde el sujeto es un mamífero.

3. Uso según la reivindicación 2, donde el mamífero es un humano.

4. Uso según las reivindicaciones 1-3, donde la reducción de la reactividad plaquetaria es producida por inhibición de sus propiedades adhesivas y cohesivas.

5. Uso según las reivindicaciones 1-4, donde el sujeto padece o es susceptible de padecer una condición o enfermedad vascular asociada a plaquetas.

6. Uso según la reivindicación 5, donde la condición o enfermedad vascular asociada a plaquetas es aterotrombosis.

7. Uso según la reivindicación 6, donde la enfermedad vascular asociada a plaquetas es una complicación de la aterotrombosis asociada a plaquetas y se selecciona del grupo que consiste en: ictus, arteriesclerosis cerebral, infarto de miocardio, angina de pecho, arritmias cardíacas, disfunción arterial periférica y enfermedad de Burger.

8. Uso según las reivindicaciones 1-7, donde la sal de tungstato se selecciona del grupo que consiste en una sal de metal alcalino y una sal de metal alcalinotérreo.

9. Uso según la reivindicación 8, donde la sal de tungstato está seleccionada del grupo que consiste en tungstato de sodio, de potasio, de magnesio y de calcio.

10. Uso según la reivindicación 9, donde la sal de tungstato es tungstato sódico o un solvato del mismo.

11. Uso según la reivindicación 10, donde el solvato es un dihidrato.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde la sal de tungstato o un solvato del mismo está en forma de composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la sal de tungstato con un catión farmacéuticamente aceptable o un solvato de la misma, en combinación con

excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.

13. Uso según la reivindicación 12, donde la composición farmacéutica es para uso oral.