Sales de (R)-7-[3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)-butiril]-3-trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-1-carboxilato de metilo.

Sales farmacéuticamente aceptables del éster metílico de (R)-7-[3-amino-4-(2,

4,5-trifluorofenil)-butiril]-3- trifluorometil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-1-carboxílico, en las que dichas sales se seleccionan de entre el grupo que consiste en sal de fosfato, sal de sulfato, sal de nitrato, sal de bromhidrato, sal de mesilato, sal de maleato, sal de tartrato, sal de succinato, sal de acetato, sal de trifluoroacetato, sal de fumarato, sal de citrato, sal de bencenosulfonato, sal de benzoato, sal de naftalenosulfonato, sal de lactato y sal de malato.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CN2010/072319.

Solicitante: Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd.

Nacionalidad solicitante: China.

Dirección: No. 145 Renmin East Road Xinpu District Lianyungang, Jiangsu 222002 CHINA.

Inventor/es: ZHU,LIN, YUAN,KAIHONG, MA,SHUQIN, LIU,HUAWEN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4985 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirazinas o piperazinas condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
  • A61P3/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

PDF original: ES-2535806_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Sales de (R) -7-[3-amino-4- (2, 4, 5-trifluorofenil) -butiril]-3-trifluorometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo[1, 5-a]pirazin-1carboxilato de metilo Campo de la invención La presente invención se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de (R) -7-[3-amino-4- (2, 4, 5-trifluorofenil) butiril]-3-trifluorometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo[1, 5-a]pirazin-1-carboxilato de metilo y a procedimientos de preparación de las mismas, así como a su utilización para la preparación de medicamentos antidiabéticos.

Antecedentes de la invención Los datos de la OMS pusieron de manifiesto que la tasa de morbilidad, la tasa de discapacidad y la tasa de mortalidad para la diabetes mellitus, así como el nivel de salud general de los pacientes que padecen dicha afección, había alcanzado ya el tercer lugar entre las enfermedades no infecciosas; la diabetes, los tumores y las enfermedades cardiovasculares eran las tres principales enfermedades que ponían en peligro la salud humana. La diabetes mellitus suele clasificarse en diabetes de tipo 1 y diabetes de tipo 2; existen más de 240 millones de pacientes con diabetes, y el 90% de los mismos padecen la diabetes de tipo 2, que además presenta una tasa de crecimiento anual del 1%, de modo que la diabetes de tipo 2 será el nuevo punto principal de crecimiento del mercado de los fármacos antidiabéticos. La incidencia de la diabetes en China es aproximadamente del 5%, con un número de pacientes que ocupa el segundo lugar en el mundo, por detrás de la India. En el mercado existen muchos fármacos antidiabéticos: la inyección de insulina, la metformina, la rosiglitazona o la pioglitazona son ejemplos de los mismos. Sin embargo, no existe ningún fármaco que por sí solo pueda mantener a largo plazo el nivel de HbAlc de los pacientes de diabetes de tipo 2 dentro del intervalo deseado. Aunque se utilicen combinados, el efecto de los fármacos descenderá año tras año a partir de los 3-4 años. Las reacciones adversas son uno de los problemas de muchos fármacos hipoglucemiantes, siendo la hipoglucemia grave el mayor motivo de preocupación de los médicos; en segundo lugar, muchos fármacos hipoglucemiantes orales, tales como las sulfonilureas, los inhibidores de la glucosidasa y las tiazolidinadionas pueden inducir un aumento de peso en los pacientes, y algunos de ellos pueden inducir además enfermedades cardiovasculares.

Por consiguiente, el desarrollo de nuevos tipos de fármacos hipoglucemiantes con un nuevo mecanismo de acción y con una mayor seguridad y eficacia es un importante objetivo que los científicos deberían alcanzar rápidamente.

En el proceso de constante búsqueda de nuevos métodos, se descubrió que las hormonas endocrinas desempeñan un papel importante en la patología y la fisiología de la diabetes de tipo 2. La dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) es una enzima importante relacionada con la diabetes, por lo que inhibir su acción para tratar la diabetes de tipo 2 constituye un nuevo método con buenas perspectivas. Los inhibidores de la DPP-IV pueden estimular indirectamente la secreción de insulina, cuya acción se genera por inhibición de la DPP-IV a fin de estabilizar las hormonas endocrinas, tales como las hormonas incretinas, el péptido similar al glucagón de tipo 1 (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) .

El GLP-1 es una hormona expresada por el protogén del glucagón tras la ingesta de comida y secretada principalmente por las células L de la mucosa intestinal, y puede estimular la secreción de insulina por parte de las células ß pancreáticas, desempeñando un papel significativo en la estabilidad del nivel de azúcar en la sangre. Los experimentos demuestran que el GLP-1 tiene las siguientes funciones fisiológicas: actuar sobre las células ß pancreáticas de un modo dependiente de la glucosa, facilitar la transcripción de los genes de la insulina, aumentar la biosíntesis y la secreción de la insulina, estimular la proliferación y diferenciación de las células ß, inhibir la apoptosis de las células ß a fin de aumentar el número de células ß pancreáticas; inhibir la secreción de glucagón; inhibir el apetito y la ingesta de alimentos; retrasar el vaciado del contenido gástrico, etc. Todas estas funciones son útiles para reducir el nivel de azúcar en la sangre tras la ingesta de alimentos y mantenerlo a un valor constante. Además, no se presenta el peligro de una hipoglucemia grave. El GLP-1 controla bien el nivel de azúcar en la sangre de los modelos animales y de los pacientes de diabetes de tipo 2 por múltiples mecanismos. Sin embargo, el puede perder actividad biológica a través de la degradación rápida por la DPP-IV, y su semivida es menor de 2 minutos, lo que limita completamente su uso clínico. En las investigaciones se ha descubierto que los inhibidores de la DPP-IV pueden proteger totalmente el GLP-1 endógeno e incluso el exógeno de la inactivación por la DPP-IV, aumentar el nivel de GLP-1 activado y reducir el efecto antagonista de los metabolitos de GLP-1. Además, los inhibidores de la DPP-IV también pueden retrasar la incidencia de la diabetes a través de la estimulación de la regeneración de las células ß pancreáticas y mejorando la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina.

Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) representan una nueva clase de agentes que se están desarrollando para el tratamiento o la mejora del control glucémico en pacientes con diabetes de tipo 2. Para textos sobre la aplicación de los inhibidores de la DPP-IV en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, se hace referencia a las siguientes publicaciones: (1) H. U. Demuth. y otros, "Type 2 diabetes-Therapy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors", Biochim. Biophys. Acta. 1751:33-44 (2005) y (2) K. Augustyns y otros, "Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases: DPP4 inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2 diabetes", Expert Opin. Ther. Patents,

15:1387-1407 (2005) .

En la actualidad, se han dado a conocer algunos inhibidores de la DPP-IV (US5462928, US5543396, WO9515309, WO2003004498, WO2003082817, WO2004032836, WO2004085661) , entre ellos el MK-0431 como inhibidor de la DPP-IV, de Merck, que ha mostrado una buena actividad de inhibición y selectividad, y que está disponible en el mercado desde 2006.

** (Ver fórmula) **

El éster metílico del ácido (R) -7-[3-amino-4- (2, 4, 5-trifluorofenil) -butiril]-3-trifluorometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo[1, 5a]pirazin-1-carboxílico con la siguiente fórmula es el compuesto A, cuyo código es SP2086.

** (Ver fórmula) **

Compuesto A (SP2086)

Sumario de la invención La presente invención se refiere a sales farmacéuticamente aceptables del compuesto A y a procedimientos de preparación de las mismas, y preferentemente se refiere a las ventajas del fosfato del compuesto A en comparación con otras sales en cuanto a estabilidad, actividad antidiabética y características farmacocinéticas.

Un aspecto de la presente invención se refiere a sales farmacéuticamente aceptables del éster metílico del ácido (R) -7-[3-amino-4- (2, 4, 5-trifluorofenil) -butiril]-3-trifluorometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo[1, 5-a]pirazin-1-carboxílico, en 25 las que dichas sales se seleccionan dentro del grupo de sales inorgánicas que comprende la sal de bromhidrato, la sal de sulfato, la sal de nitrato o la sal de fosfato, preferentemente la sal de sulfato o la sal de fosfato, todavía más preferentemente la sal de fosfato; y sales orgánicas seleccionadas dentro del grupo que comprende la sal de mesilato, la sal de maleato, la sal de tartrato, la sal de succinato, la sal de acetato, la sal de trifluoroacetato, la sal de fumarato, la sal de citrato, la sal de bencenosulfonato, la sal de benzoato, la sal de naftalenosulfonato, la sal de 30 lactato o la sal de malato, preferentemente la sal de malato, la sal de mesilato o la sal de maleato. Una sal farmacéuticamente aceptable particularmente preferida es la sal de fosfato, que es más ventajosa que otras sales en términos de estabilidad, actividad antidiabética y características farmacocinéticas. Otro aspecto de la presente invención se refiere a los procedimientos de preparación de las sales farmacéuticamente aceptables del éster metílico del ácido (R) -7-[3-amino-4- (2, 4, 5-trifluorofenil) -butiril]-3-trifluorometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo[1, 5-a]pirazin

1-carboxílico, que se pueden preparar según los métodos de salificación convencionales en la técnica.

La presente invención se refiere, además, a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal farmacéuticamente aceptable del éster metílico del ácido (R) -7-[3-amino-4- (2, 4, 5trifluorofenil)... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Sales farmacéuticamente aceptables del éster metílico de (R) -7-[3-amino-4- (2, 4, 5-trifluorofenil) -butiril]-3trifluorometil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-imidazo[1, 5-a]pirazin-1-carboxílico, en las que dichas sales se seleccionan de entre el grupo que consiste en sal de fosfato, sal de sulfato, sal de nitrato, sal de bromhidrato, sal de mesilato, sal de maleato, sal de tartrato, sal de succinato, sal de acetato, sal de trifluoroacetato, sal de fumarato, sal de citrato, sal de bencenosulfonato, sal de benzoato, sal de naftalenosulfonato, sal de lactato y sal de malato.

2. Sales según la reivindicación 1, en las que dichas sales se seleccionan de entre el grupo que consiste en sal de 10 sulfato o sal de fosfato.

3. Sal según la reivindicación 2, en la que dicha sal es la sal de fosfato.

4. Sales según la reivindicación 1, en las que dichas sales se seleccionan de entre el grupo que consiste en sal de 15 malato, sal de mesilato o sal de maleato.

5. Procedimiento para la preparación de sales según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende la salificación del éster metílico de (R) -7-[3-amino-4- (2, 4, 5-trifluorofenil) -butiril]-3-trifluorometil-5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 5-a]pirazin-1-carboxílico con el ácido correspondiente.

6. Utilización de sales según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de medicamentos para el tratamiento de la diabetes.

7. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de sales según cualquiera de 25 las reivindicaciones 1 a 4 y vehículos farmacéuticamente aceptables.

8. Utilización de una composición farmacéutica según la reivindicación 7 en la preparación de medicamentos para el tratamiento de la diabetes.


 

Patentes similares o relacionadas:

Compuestos de alquinilbenceno heterocíclicos, y composiciones médicas y usos de los mismos, del 29 de Julio de 2020, de Guangzhou Healthquest Pharma Co., Ltd: Un compuesto de alquinilbenceno heterocíclico que tiene la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable, o estereoisómero del mismo, **(Ver […]

1,5-Dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas y 1,5-dihidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-onas como inhibidores de la PDE1, del 29 de Julio de 2020, de H. LUNDBECK A/S: Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde Y es N o CH; R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C2-C8 lineal o ramificado, cicloalquilo […]

Compuestos y procedimientos de uso, del 29 de Julio de 2020, de Medivation Technologies LLC: Un compuesto de fórmula (Aa-1): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A representa H, halógeno, amino, […]

Compuestos de heteroaril carboxamida como inhibidores de RIPK2, del 29 de Julio de 2020, de BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH: Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: X es N y Y es CH; o X es CH y Y es N; […]

Ureas cíclicas como inhibidores de ROCK, del 22 de Julio de 2020, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o un enantiómero, un diastereómero, un estereoisómero, un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable […]

Derivado heteroarilo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, método de preparación del mismo y composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades asociadas con PI3 quinasas, que contiene el mismo como principio activo, del 22 de Julio de 2020, de KOREA RESEARCH INSTITUTE OF CHEMICAL TECHNOLOGY: Un compuesto representado por la fórmula 1, un isómero óptico del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la fórmula […]

Derivados de 5-[2-(piridin-2-ilamino)-1,3-tiazol-5-il]-2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona y su uso como inhibidores dobles de fosfatidilinositol··3-cinasa delta y gamma, del 15 de Julio de 2020, de ASTRAZENECA AB: Compuesto de formula (I) **(Ver fórmula)** donde X es C(O) o SO2; Y es SO2NHR5 o SO2R6; R1 se selecciona de alquilo C1-4, […]

Antagonistas del receptor de dopamina D3 que tienen una unidad estructural biciclo, del 15 de Julio de 2020, de Indivior UK Limited: Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** en donde; A y B juntos tienen la fórmula: **(Ver […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .