Sales de adición de aminas que contienen grupos hidroxilo y/o carboxilo con derivados de ácidos aminonicotínicos como inhibidores de DHODH.
Una sal de adición cristalina farmacéuticamente aceptable de (i) una amina que contiene uno o más gruposhidroxilo y/o carboxílicos con (ii) un derivado de ácido aminonicotínico de fórmula (I)**Fórmula**
Fórmula (I')
en la que
Ra,
Rb, Rc y Rd independientemente representan grupos seleccionados de átomos de hidrógeno, átomos dehalógeno, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentesseleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, y grupos alcoxi C1-4 que pueden estaropcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxiy sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/001550.
Solicitante: ALMIRALL, S.A.
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: CARRERA CARRERA,FRANCESC, PÉREZ GARCÍA,JUAN BAUTISTA, GARCÍA MARTÍN,DIGNA JOSÉ, BOIX BERNARDINI,MARÍA CARMEN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/455 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Acido nicotínico, es decir, niacina; Sus derivados, p. ej. esteres, amidas.
- A61P37/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
- C07D213/80 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › en posición 3.
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Fragmento de la descripción:
Sales de adición de aminas que contienen grupos hidroxilo y/o carboxilo con derivados de ácidos aminonicotínicos como inhibidores de DHODH
Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevas sales de adición cristalinas, farmacéuticamente aceptables e hidrosolubles de (i) aminas que contienen uno o más grupos hidroxilo y/o carboxilo con (ii) derivados de ácido aminonicotínico y solvatos de los mismos. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden las sales, y a estas sales para su uso para tratar, prevenir o suprimir enfermedades y trastornos susceptibles de ser aliviados por inhibición de dihidroorotato deshidrogenasa.
Antecedentes de la invención
Los inhibidores de dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) son compuestos útiles en el tratamiento, la prevención o la supresión de enfermedades y trastornos que se sabe que son susceptibles de mejoría por inhibición de dihidroorotato deshidrogenasa, tales como las enfermedades autoinmunes, las enfermedades inmunes e inflamatorias, los trastornos óseos destructivos, las enfermedades neoplásicas malignas, los trastornos relacionados con la angiogénesis, las enfermedades víricas y las enfermedades infecciosas.
En vista de los efectos fisiológicos mediados por inhibición de dihidroorotato deshidrogenasa, recientemente se han descrito varios inhibidores de DHODH para el tratamiento o la prevención de las enfermedades o los trastornos arriba indicados. Véase por ejemplo, WO2006/044741; WO2006/022442; WO2006/001961, WO2004/056747, WO2004/056746, WO2003/006425, WO2002/080897 y WO99/45926.
Uno de los principales retos a los que se enfrentan los formuladores en la industria farmacéutica es incorporar fármacos escasamente hidrosolubles en composiciones farmacéuticas eficaces destinadas a la administración parenteral, v.g., intravenosa, u oral.
Adicionalmente, la solubilidad en agua de los fármacos escasamente hidrosolubles es un factor importante que afecta a su biodisponibilidad. Se pueden obtener mejoras en la solubilidad de estos fármacos escasamente hidrosolubles usando varios sistemas diferentes (emulsiones, microemulsiones, autoemulsión o micronización) . Sin embargo, todos estos sistemas pueden necesitar la presencia de tensioactivos para solubilizar o emulsionar los fármacos.
La solubilidad de los fármacos escasamente hidrosolubles también podría mejorarse preparando sus sales de adición de ácidos. Sin embargo, en algunos casos se forman sales inestables debido a su higroscopia (el proceso por el que una sustancia atrae la humedad de la atmósfera ya sea por adsorción o por absorción) o a su delicuescencia (el proceso por el que una sustancia absorbe la humedad de la atmósfera hasta que se disuelve en el agua absorbida y forma una solución)
WO2008/077639 describe nuevos derivados de ácido aminonicotínico y de ácido isonicotínico como potentes inhibidores de DHODH. Aunque estos compuestos han presentado una actividad farmacológica adecuada, son escasamente hidrosolubles.
Por consiguiente, existe necesidad de inhibidores de DHODH hidrosolubles, que también sean solubles en el intervalo de pH gastrointestinal, y en una forma no delicuescente, física y químicamente estable, con niveles aceptables de higroscopia y punto de fusión relativamente alto. Esto permitiría que el material fuera manipulado ulteriormente, v.g. por micronización sin descomponerse de forma significativa, perder la cristalinidad o presentar algún cambio de polimorfismo con el fin de preparar composiciones y formulaciones farmacéuticas.
Compendio de la invención Ahora se ha encontrado que las sales hidrosolubles de adición de aminas que contienen uno o más grupos hidroxilo y/o carboxílicos con derivados de ácido aminonicotínico son hidrosolubles y se pueden obtener en una forma cristalina que ni es higroscópica ni es delicuescente y que tiene un punto de fusión relativamente alto.
Así, la presente invención proporciona una sal de adición cristalina, farmacéuticamente aceptable de (i) una amina que contiene uno o más grupos hidroxilo y/o carboxílicos con (ii) un derivado de ácido aminonicotínico de fórmula (I)
(I)
en la que Ra, Rb, Rc y Rd independientemente representan grupos seleccionados de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, y grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi y sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una sal de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además combinaciones que comprenden una sal de la invención y uno o más de otros agentes terapéuticos y composiciones farmacéuticas que comprenden tales combinaciones.
La invención también proporciona una sal de la invención como se describe aquí, una combinación de una sal de la invención junto con uno o más de otros agentes terapéuticos o una composición farmacéutica que comprende dicha combinación para uso en el tratamiento de una patología o enfermedad susceptible de ser aliviada por inhibición de dihidroorotato deshidrogenasa, en particular cuando la patología o enfermedad se selecciona de artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis. La invención también proporciona el uso de la sal de la invención, de una combinación de una sal de la invención junto con uno o más de otros agentes terapéuticos o de una composición farmacéutica que comprende dicha combinación para la fabricación de una formulación o un medicamento para tratar estas enfermedades.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 ilustra el termograma DSC de sal de meglumina de ácido 2-[ (3, 5-difluoro-3'-metoxi-1, 1'-bifenil-4il) amino]nicotínico.
La figura 2 ilustra el modelo DVS de sal de meglumina de ácido 2-[ (3, 5-difluoro-3'-metoxi-1, 1'-bifenil-4il) amino]nicotínico.
La figura 3 ilustra el espectro IR de sal de meglumina de ácido 2-[ (3, 5-difluoro-3'-metoxi-1, 1'-bifenil-4il) amino]nicotínico.
La figura 4 ilustra el termograma DSC de sal de trometamina de ácido 2-[ (3, 5-difluoro-3'-metoxi-1, 1'-bifenil-4il) amino]nicotínico.
La figura 5 ilustra el modelo DVS de sal de trometamina de ácido 2-[ (3, 5-difluoro-3'-metoxi-1, 1'-bifenil-4il) amino]nicotínico.
La figura 6 ilustra el espectro IR de sal de trometamina de ácido 2-[ (3, 5-difluoro-3'-metoxi-1, 1'-bifenil-4il) amino]nicotínico.
La figura 7 ilustra el termograma DSC de sal de meglumina de ácido 2-{[3'-etoxi-3- (trifluorometoxi) -1, 1'-bifenil-4il]amino}nicotínico.
La figura 8 ilustra el modelo DVS de sal de meglumina de ácido 2-{[3'-etoxi-3- (trifluorometoxi) -1, 1'-bifenil-4il]amino}nicotínico.
La figura 9 ilustra el espectro IR de sal de meglumina de ácido 2-{[3'-etoxi-3- (trifluorometoxi) -1, 1'-bifenil-4il]amino}nicotínico.
La figura 10 ilustra el termograma DSC de monohidrato de sal de meglumina de ácido 2-[ (3, 5-difluoro-2-metil-1, 1'bifenil-4-il) amino]nicotínico.
La figura 11 ilustra el modelo DVS de monohidrato de sal de meglumina de ácido 2-[ (3, 5-difluoro-2-metil-1, 1'-bifenil4-il) amino]nicotínico.
La figura 12 ilustra el espectro IR de monohidrato de sal de meglumina de ácido 2-[ (3, 5-difluoro-2-metil-1, 1'-bifenil-4il) amino]nicotínico.
La figura 13 ilustra el termograma DSC de sal de trometamina de ácido 2-[ (3, 5-difluoro-2-metil-1, 1'-bifenil-4il) amino]nicotínico.
La figura 14 ilustra el modelo DVS de sal de trometamina de ácido 2-[ (3, 5-difluoro-2-metil-1, 1'-bifenil-4il) amino]nicotínico.
La figura 15 ilustra el espectro IR de sal de trometamina de ácido 2-[ (3, 5-difluoro-2-metil-1, 1'-bifenil-4il) amino]nicotínico.
La figura 16 ilustra el termograma DSC de sal de L-arginina de ácido 2-[ (3, 5-difluoro-3'-metoxi-1, 1'-bifenil-4il) amino]nicotínico.
La figura 17 ilustra el modelo DVS de sal de L-arginina de ácido 2-[ (3, 5-difluoro-3'-metoxi-1, 1'-bifenil-4il) amino]nicotínico.
La figura 18 ilustra el espectro IR de sal de L-arginina de ácido 2-[ (3, 5-difluoro-3'-metoxi-1, 1'-bifenil-4il) amino]nicotínico.
Descripción detallada de la invención
Cuando se describen las sales, las composiciones y los métodos de la invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados, salvo indicación... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Una sal de adición cristalina farmacéuticamente aceptable de (i) una amina que contiene uno o más grupos hidroxilo y/o carboxílicos con (ii) un derivado de ácido aminonicotínico de fórmula (I)
en la que Ra, Rb, Rc y Rd independientemente representan grupos seleccionados de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi, y grupos alcoxi C1-4 que pueden estar 10 opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi y sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
2. Una sal según la reivindicación 1, donde en el derivado de ácido amino nicotínico de fórmula (I) :
Ra representa un grupo seleccionado de átomos de halógeno y grupos alcoxi C1-4, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos 15 hidroxi; y/o Rb representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno y átomos de halógeno; y/o Rc representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi; y/o
Rd representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno y grupos alcoxi C1-4, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi.
3. Una sal según la reivindicación 1, donde en el derivado de ácido amino nicotínico de fórmula (I) Ra representa un grupo seleccionado de átomos de halógeno y grupos alcoxi C1-4, que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 25 2 o 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi; Rb representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno y átomos de halógeno, Rc representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi; y Rd representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno y grupos alcoxi C1-4 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi.
4. Una sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la amina se selecciona del grupo que consiste en L-arginina, deanol, dietanolamina, dietiletanolamina, etanolamina, meglumina, 2-morfolina etanol, 1- (2hidroxietil) -pirrolidina, trietanolamina y trometamina; preferiblemente la amina se selecciona del grupo que consiste en L-arginina, dietiletanolamina, meglumina, trietanolamina y trometamina.
5. Una sal según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la amina contiene dos o más grupos hidroxilo y/o uno o más grupos carboxílicos.
6. Una sal según la reivindicación 1, donde la amina solamente contiene uno o más grupos hidroxilo; preferiblemente solamente contiene dos o más grupos hidroxilo.
7. Una sal según la reivindicación 6, donde la amina se selecciona del grupo que consiste en deanol, dietanolamina,
dietiletanolamina, etanolamina, meglumina, 2-morfolina etanol, 1- (2-hidroxietil) -pirrolidina, trietanolamina y trometamina; preferiblemente la amina se selecciona del grupo que consiste en dietiletanolamina, meglumina, trietanolamina y trometamina; más preferiblemente del grupo que consiste en meglumina y trometamina.
8. Una sal según la reivindicación 1, donde la amina solamente contiene uno o más grupos carboxílicos, preferiblemente donde la amina es L-arginina.
9. Una sal según la reivindicación 1, donde la amina se selecciona del grupo que consiste en meglumina y trometamina y, en el derivado de ácido amino nicotínico de fórmula (I) , Ra representa un grupo seleccionado de átomos de halógeno y grupos alcoxi C1-2 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 átomos de halógeno; Rb representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno y átomos de halógeno, Rc representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-2 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi; y Rd representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno y grupos alcoxi C1-2 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi.
10. Una sal según la reivindicación 1, donde la amina es L-arginina y, en el derivado de ácido amino nicotínico de fórmula (I) , Ra representa un grupo seleccionado de átomos de halógeno y C1-2 grupos alcoxi que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 átomos de halógeno; Rb representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno y átomos de halógeno, Rc representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno y grupos alquilo C1-2 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi; y Rd representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno y grupos alcoxi C1-2 que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno y grupos hidroxi.
11. Una sal según la reivindicación 1 seleccionada del grupo que consiste en:
sal de meglumina de ácido 2-{[3'-etoxi-3- (trifluorometoxi) -1, 1'-bifenil-4-il]amino}nicotínico,
sal de meglumina de ácido 2-{[ (3, 5-difluoro-2-metil-1, 1'-bifenil-4-il]amino}nicotínico,
sal de trometamina de ácido 2-{[ (3, 5-difluoro-2-metil-1, 1'-bifenil-4-il]amino}nicotínico,
sal de meglumina de ácido 2-{[ (3, 5-difluoro-3'-metoxi-1, 1'-bifenil-4-il]amino}nicotínico,
sal de trometamina de ácido 2-{[ (3, 5-difluoro-3'-metoxi-1, 1'-bifenil-4-il]amino}nicotínico,
sal de L-arginina de ácido 2-[ (3, 5-difluoro-3'-metoxi-1, 1'-bifenil-4-il) amino]nicotínico,
y sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más otros agentes terapéuticos, donde el otro agente terapéutico se selecciona preferiblemente de:
a) Anticuerpos monoclonales anti-TNF-alfa tales como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab y AME-527 de Applied Molecular Evolution,
b) Antagonistas de TNF-alfa tales como Etanercept, Lenercept, Onercept y Pegsunercept,
c) Inhibidores de Calcineurina (PP-2B) / Inhibidores de la expresión de INS tales como ciclosporina A, Tacrolimus y ISA-247 de Isotechnika,
d) Antagonistas del receptor IL-1 tales como Anakinra y AMG-719 de Amgen,
e) Anticuerpos monoclonales anti-CD20 tales como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab y TRU-015 de Trubion Pharmaceuticals,
f) Inhibidores de p38 tales como AMG-548 (de Amgen) , ARRY-797 (de Array Biopharma) , edisilato de clormetiazol, Doramapimod, PS-540446 (de BMS) , SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB681323, SB-856553 (todos de GlaxoSmithKline) , KC-706 (de Kemia) , LEO-1606, LEO-15520 (todos de Leo) , SC-80036, SD-06 (todos de Pfizer) , RWJ-67657 (de R. W. Johnson) , RO-3201195, RO-4402257 (todos de Roche) , AVE-9940 (de Aventis) , SCIO-323, SCIO-469 (todos de Scios) , TA-5493 (de Tanabe Seiyaku) , y VX-745 y VX-702 (todos de Vertex) ,
g) Inhibidores de la activación de NF-kappaB (NFKB) tales como Sulfasalazina e Iguratimod,
h) Inhibidores de Dihidrofolato Reductasa (DHFR) tales como Metotrexato, Aminopterina y CH-1504 de Chelsea,
n) Inhibidores de JAK3 tales como CP690550 (tasocitinib) de Pfizer,
p) Inhibidores de MEK tales como ARRY-142886, ARRY-438162 (todos de Array Biopharma) , AZD-6244 de AstraZeneca) , PD-098059, PD-0325901 (todos de Pfizer) ,
r) Agonistas de S1P1 tales como Fingolimod, CS-0777 de Sankyo y R-3477 de Actelion,
hh) Interferones que comprenden Interferón beta 1a tal como Avonex de Biogen Idec, CinnoVex de CinnaGen y Rebif de EMD Serono, e Interferón beta 1b tal como Betaferon de Schering y Betaseron de Verles,
ii) Inmunomoduladores tales como BG-12 (derivado del ácido fumárico) de Biogen Idec/Fumapharm AG, Iaquinimod (Teva y Active Biotech) o acetato de Glatiramer (Teva) , y
(jj) Inhibidores de la adenosina aminohidrolasa tales como Cladribina de Merck Serono.
13. Una combinación que comprende una sal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y uno o más de otros agentes terapéuticos seleccionados de los agentes a) a jj) , como se han definido en la reivindicación 12.
14. Una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, una composición farmacéutica según la
reivindicación 12 o una combinación según la reivindicación 13 para uso en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de ser aliviada por inhibición de dihidroorotato deshidrogenasa, donde el estado patológico o enfermedad se selecciona preferiblemente de artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso sistémico, psoriasis y sarcoidosis.
15. Uso de una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, una composición farmacéutica según la reivindicación 12 o una combinación según la reivindicación 13 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad como se han definido en la reivindicación 14.
Termograma DSC de la sal de meglumina de ácido 2-{[ (3, 5-difluoro-2-metil-1, 1'-bifenil4-il) amino]nicotínico, monohidrato.
Modelo DVS de la sal de meglumina de ácido 2-{[ (3, 5-difluoro-2-metil-1, 1'-bifenil-4il) amino]nicotínico, monohidrato.
Espectro IR de la sal de meglumina de ácido 2-{[ (3, 5-difluoro-2-metil-1, 1'-bifenil-4il) amino]nicotínico, monohidrato.
Modelo DSC de la sal de trometamina de ácido 2-{[ (3, 5-difluoro-2-metil-1, 1'-bifenil-4il) amino]nicotínico.
Modelo DVS de la sal de trometamina de ácido 2-{[ (3, 5-difluoro-2-metil-1, 1'-bifenil-4il) amino]nicotínico.
Espectro IR de la sal de trometamina de ácido 2-{[ (3, 5-difluoro-2-metil-1, 1'-bifenil-4il) amino]nicotínico.
Termograma DSC de la sal de L-arginina de ácido 2-{
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