Quinazolinas útiles como moduladores de canales iónicos controlados por voltaje.

Un compuesto de fórmula IA o fórmula IB:

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

en las que: z es 0-3;

RYZ es un grupo alifático C1-C6, opcionalmente sustituido con w4 apariciones independientes de -R14, en el que w4 es 0-3; en el que hasta dos unidades metileno en RYZ están opcionalmente reemplazadas por -NR-, -O-, -COO, -OCO-, -

NRCO-, -CONR-, -SO2NR-, o -NRSO2-; x e y son cada uno independientemente 0-4; 10 W es halógeno, -ORXY, -CHF2-, o -CF3;

en las que:

cada uno de WA, WB. WC, y WD es independientemente 0 ó 1;

cada M se selecciona independientemente de hidrógeno, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N (R7) 4, -alquilo-C1-C12-, -alquenilo

C2-C12-, o -R6; en el que 1 a 4 radicales -CH2 del grupo alquilo o alquenilo, distintos del -CH2 que está unido a Z, están opcionalmente reemplazados por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, S (O), S (O2), o N (R7); y en el que cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente reemplazado por un sustituyente seleccionado de oxo, -OR7, -R7, -N (R7) 2, -N (R7) 3, -R7OH, -CN, -CO2 R7, -C (O) -N (R7) 2, -S (O) 2-N (R7) 2, -N (R7) -C (O) -R7, -C (O) R7, -S (O) n-R7, -OCF3, -S (O) n-R6, -N (R7) -S (O) 2 (R7), halógeno, -CF3, o -NO2;

n es 0-2;

M' es H, -alquilo-C1-C12-, -alquenilo-C2-C12-, o -R6; en el que 1 a 4 radicales -CH2 del grupo alquilo o alquenilo están opcionalmente reemplazados por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, S (O), S (O2), o N (R7); y en el que cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente reemplazado por un sustituyente seleccionado de oxo, -OR7, -R7, -N (R7) 2, -N (R7) 3, -R7OH, -CN, -CO2 R7, -C (O) -N (R7) 2, -S (O) 2-N (R7) 2, -N (R7) -C (O) -R7

C (O) R7, -S (O) n-R7, -OCF3, -S (O) n-R6, -N (R7) -S (O) 2 (R7), halógeno, -CF3, o -NO2;

Z es -CH2-, -O-, -S-, N (R7) 2-; o, cuando M está ausente, entonces Z es hidrógeno, =O, o =S;

Y es P o S, en el que cuando Y es S, entonces Z no es S; 83

X es O o S;

cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno, o un grupo alifático C1-C4, opcionalmente sustituido con hasta dos Q1; cada Q1 se selecciona independientemente de un sistema de anillos carbocíclicos insaturados, parcialmente saturados o saturados de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico insaturado, parcialmente saturado o saturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos o grupos heteroátomo seleccionados de O, N, NH, S, SO, o SO2; en el que Q1 está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de oxo, -OH, O (grupo alifático C1-C4), -grupo alifático C1-C4, -NH2, -NH (grupo alifático C1-C4), -N (grupo alifático C1-C4) 2, -N (grupo alifático C1-C4) -C (O) - (grupo alifático C1-C4), - (grupo alifático C1-C4) -OH, -CN, -CO2H-, -CO2 (grupo alifático C1-C4), C (O) -NH2, -C (O) -NH (grupo alifático C1-C4), -C (O) -N (grupo alifático C1-C4) 2, halógeno, o -CF3;

R6 es un sistema de anillos heterocíclicos o carbocíclicos insaturados, parcialmente saturados o saturados de 5-6 miembros, o un sistema de anillos bicíclico insaturado, parcialmente saturado o saturado de 8-10 miembros; en el que cualquiera de dichos sistemas de anillos heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S (O) n, o N (R7); y en el que cualquiera de dichos sistemas de anillos contiene opcionalmente 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, -alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4, o -O-C (O) -alquilo C1-C4;

R9 es C (R7) 2, O, o N (R7);

cada aparición de R14, R3, R4, y R5 es independientemente Q-RX; en el que Q es un enlace o es una cadena alquilideno C1-C6 en el que hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están reemplazadas opcional e independientemente por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR--SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, -OP (O) (OR) -, o -POR; y cada aparición de RX se selecciona independientemente de -R', halógeno, =NR', -NO2, -CN, -OR', -SR', -N (R') 2, -NR'COR', -NR'CON (R') 2, -NR'CO2R', -COR', -CO2R', -OCOR', -CON (R') 2, -OCON (R') 2, -SOR', -SO2R', -SO2N (R') 2NR'SO2R', -NR'SO2N (R') 2, -COCOR', -COCH2COR', -OP (O) (OR') 2, -P (O) (OR') 2, -OP (O) 2OR', -P (O) 2OR', -PO (R') 2, o -OPO (R') 2; y cada aparición de R es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 que tiene hasta tres sustituyentes; y cada aparición de R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6, un anillo monocíclico totalmente insaturado, parcialmente insaturado o saturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillos bicíclico totalmente insaturado, parcialmente insaturado o saturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que R' tiene hasta cuatro sustituyentes; o R y R', dos apariciones de R, o dos apariciones de R', se toman conjuntamente con el átomo o átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico totalmente insaturado, parcialmente insaturado o saturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre;

con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos:

éster fenilmetílico del ácido [ (3R) -1-[2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]carbámico;

monohidrocloruro del éster fenilmetílico del ácido [ (3R) -1-[2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3pirrolidinil]carbámico;

éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (3S) -1-[2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]carbámico;

éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (3R) -1-[2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]carbámico;

éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (3R) -1-[6-fluoro-2- (2-hidroxifenil) -4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]carbámico;

éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (3R) -1-[2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]carbámico;

(sal) trifluoroacetato del éster 3-piridinilmetílico del ácido [ (3R) -1-[2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3pirrolidinil]carbámico;

(sal) trifluoroacetato del éster 4-piridinilmetílico del ácido [ (3R) -1-[2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3pirrolidinil]carbámico;

(sal) trifluoroacetato del éster 1, 3-benzodioxol-4-ilmetílico del ácido [ (3R) -1-[2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3pirrolidinil]carbámico;

(sal) trifluoroacetato del éster (tetrahidro-2H-piran-2-il) metílico del ácido [ (3R) -1-[6-fluoro-2- (2-hidroxifenil) -4quinazolinil]-3-pirrolidinil]carbámico; y éster (tetrahidro-2H-piran-2-il) metílico del ácido [ (3R) -1-[2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3pirrolidinil]carbámico.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/043895.

Solicitante: VERTEX PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 130 WAVERLY STREET CAMBRIDGE, MA 02139 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: TERMIN, ANDREAS, FANNING,LEV,T.,D, KRENITSKY,PAUL, JOSHI,PRAMOD, SHETH,URVI, WILSON,Dean.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D403/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.

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Fragmento de la descripción:

Quinazolinas útiles como moduladores de canales iónicos controlados por voltaje Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de canales iónicos. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención, y procedimientos para utilizar las composiciones para el tratamiento de diversos trastornos.

Antecedentes de la invención

Los canales de Na son fundamentales para la generación de potenciales de acción en todas las células excitables, tales como neuronas y miocitos. Desempeñan un papel clave en tejidos excitables, tales como cerebro, músculos lisos del tracto gastrointestinal, músculo esquelético, sistema nervioso periférico, médula espinal y vías respiratorias. Como tales, desempeñan papeles clave en estados de enfermedad, tales como epilepsia (véase, Moulard, B. y D. Bertrand (2002) , "Epilepsy and sodium channel blockers", Expert Opin. Ther. Patents. 12 (1) :85-91) ) , dolor (véase, Waxman, S.G., S. Dib-Hajj, et al. (1999) , "Sodium channels and pain", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96 (14) :7635-7639; y Waxman, S.G., T.R. Cummins, et al. (2000) , "Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain: a review", J. Rehabil. Res. Dev., 37 (5) :517-528) , miotonia (véase, Meola, G. y V. Sansone (2000) , "Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies", Neurol. Sci., 21 (5) :S953-961; y Mankodi, A. y C.A. Thornton (2002) , "Myotonic syndromes", Curr. Opin. Neurol., 15 (5) :545-552) , ataxia (véase, Meisler, M.H., J.A. Kearney, et al. (2002) , "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy", Novartis Found. Symp., 241:72-81) , esclerosis múltiple (véase, Black, J.A., S. Dib-Hajj, et al. (2000) , "Sensor y neuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97 (21) :11598-11602; y Renganathan, M., M. Gelderblom, et al. (2003) , "Expression of Na (v) 1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells", Brain Res., 959 (2) :235-242) , intestino irritable (véase, Su, X., R.E. Wachtel, et al. (1999) , "Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensor y neurons from rat dorsal root ganglia", Am. J. Physiol., 277 (6, pt 1) :G1180-1188; y Laird, J.M., V. Souslova, et al. (2002) , "Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8 (SNS/PN3) - mice", J. Neurosci., 22 (19) :8352-8356) , incontinencia urinaria y dolor visceral (véase, Yoshimura, N., S. Seki, et al. (2001) , "The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na (v) 1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral pain", J. Neurosci., 21 (21) :8690-8696) , así como en una serie de disfunciones psiquiátricas, tales como ansiedad y depresión (véase, Hurley, S.C. (2002) , "Lamotrigine update and its use in mood disorders", Ann. Pharmacother., 36 (5) :860-873) .

Los canales de Na controlados por voltaje comprenden una familia de genes que consiste en 9 subtipos diferentes (NaV1.1-NaV1.9) . Estos subtipos muestran una localización específica de tejido y diferencias funcionales (véase, Goldin, A.L. (2001) , "Resurgence of sodium channel research", Annu. Rev. Physiol., 63:871-894) . Tres miembros de la familia de genes (NaV1.8, 1.9, 1.5) son resistentes al bloqueo por el conocido bloqueante del canal de Na TTX, lo cual demuestra una especificidad de subtipo dentro de esta familia de genes. El análisis mutacional ha identificado el glutamato 387 como un resto crítico para la unión a TTX (véase, Noda, M., H. Suzuki, et al. (1989) , "A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II", FEBS Lett., 259 (1) :213-216) .

En general, los canales de sodio controlados por voltaje (NaV) son responsables del inicio de la rápida ascensión de los potenciales de acción en el tejido excitable en el sistema nervioso, que transmite las señales eléctricas que componen y codifican las sensaciones de dolor normales y aberrantes. Los antagonistas de los canales de Na pueden atenuar estas señales de dolor y son útiles para tratar una diversidad de trastornos de dolor que incluyen, pero no se limitan a dolor agudo, crónico, inflamatorio, y neuropático. Los antagonistas de NaV conocidos, tales como TTX, lidocaína (véase, Mao, J. y L.L. Chen (2000) , "Systemic lidocaine for neuropathic pain relief", Pain, 87 (1) :7-17) bupivacaína, fenitoína (véase, Jensen, T.S. (2002) , "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence", Eur. J. Pain, 6 (supl. A) :61-8) , lamotrigina (véase, Rozen, T.D. (2001) , "Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia", Headache, 41, supl. 1: S25-32; y Jensen, T.S. (2002) , "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence", Eur. J. Pain., 6 (supl. A) :61-8) , y carbamazepina (véase, Backonja, M.M. (2002) , "Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain", Neurology, 59 (5, supl. 2) :S14-17) , han demostrado ser útiles para atenuar el dolor en seres humanos y en modelos animales.

La hiperalgesia (extrema sensibilidad a algo doloroso) que se desarrolla en presencia de lesiones tisulares o de inflamación refleja, al menos en parte, un aumento en la excitabilidad de neuronas aferentes primarias de umbral alto que inervan el sitio de la lesión. La activación de los canales de sodio sensibles al voltaje resulta crítica para la generación y la propagación de los potenciales de acción neuronales. Cada vez existen más pruebas que indican que la modulación de las corrientes de NaV es un mecanismo endógeno utilizando para controlar la excitabilidad neuronal (véase, Goldin, A.L. (2001) ) , "Resurgence of sodium channel research", Annu. Rev. Physiol., 63:871-894) . En las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal (DRG) se encuentran varios canales de sodio controlados por voltaje diferenciados desde el punto de vista cinético y farmacológico. La corriente resistente al TTX es insensible a concentraciones micromolares de tetrodotoxina, y muestra una cinética de activación y desactivación lenta y un umbral de activación más despolarizado cuando se compara con otros canales de sodio controlados por voltaje. Las corrientes de sodio resistentes al TTX están principalmente limitadas a una subpoblación de neuronas sensoriales posiblemente implicadas en la nocicepción. De modo específico, las corrientes de sodio resistentes al TTX se expresan casi exclusivamente en neuronas que tiene un diámetro pequeño del cuerpo celular, y producen axones de conducción lenta de pequeño diámetro y que responden a la capsaicina. Una gran cantidad de pruebas experimentales demuestran que los canales de sodio resistentes al TTX se expresan en fibras C y son importantes para la transmisión de la información nociceptiva hacia la médula espinal.

La administración intratecal de oligodesoxinucleótidos antisentido dirigidos a una región exclusiva del canal de sodio resistente al TTX (NaV1.8) produce una reducción significativa en la hiperalgesia inducida por PGE2 (véase, Khasar, S.G., M.S. Gold, et al. (1998) , "A tetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammator y pain in the rat", Neurosci. Lett., 256 (1) :17-20) . En fechas más recientes, Wood et al. han generado una línea de ratones con genes inactivados que carece de NaV1.8 funcional. La mutación tiene un efecto analgésico en ensayos que evalúan la respuesta del animal al agente inflamatorio carragenano (véase, Akopian, A.N., V. Souslova, et al. (1999) , "The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways", Nat. Neurosci., 2 (6) :541548) . Además, en estos animales se observó un déficit en la mecanorrecepción y la termorrecepción. La analgesia que muestran los mutantes NaV1.8-inactivado resulta coherente con las observaciones acerca del papel de las corrientes resistentes a TTX en la nocicepción.

Experimentos inmunohistoquímicos, de hibridación in situ y electrofisológicos in situ han demostrado que el canal de sodio NaV1.8 se localiza de modo selectivo en las pequeñas neuronas sensoriales de los ganglios de la raíz dorsal y los ganglios trigéminos (véase, Akopian, A.N., L. Sivilotti, et al. (1996) , "A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensor y neurons", Nature, 379 (6562) :257-262) . El papel principal de estas neuronas es la detección y la transmisión de estímulos nociceptivos. Pruebas antisentido e inmunohistoquímicas también apoyan el papel de NaV1.8 en el dolor neuropático (véase, Lai, J., M.S. Gold, et al. (2002) , "Inhibition... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula IA o fórmula IB:

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en las que: z es 0-3;

RYZ es un grupo alifático C1-C6, opcionalmente sustituido con w4 apariciones independientes de -R14, en el que w4 es 0-3; en el que hasta dos unidades metileno en RYZ están opcionalmente reemplazadas por -NR-, -O-, -COO, -OCO-, -

NRCO-, -CONR-, -SO2NR-, o -NRSO2-; x e y son cada uno independientemente 0-4; 10 W es halógeno, -ORXY, -CHF2-, o -CF3;

en las que:

cada uno de WA, WB. WC, y WD es independientemente 0 ó 1;

cada M se selecciona independientemente de hidrógeno, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N (R7) 4, -alquilo-C1-C12-, -alquenilo

C2-C12-, o -R6; en el que 1 a 4 radicales -CH2 del grupo alquilo o alquenilo, distintos del -CH2 que está unido a Z, están opcionalmente reemplazados por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, S (O) , S (O2) , o N (R7) ; y en el que cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente reemplazado por un sustituyente seleccionado de oxo, -OR7, -R7, -N (R7) 2, -N (R7) 3, -R7OH, -CN, -CO2 R7, -C (O) -N (R7) 2, -S (O) 2-N (R7) 2, -N (R7) -C (O) -R7, -C (O) R7, -S (O) n-R7, -OCF3, -S (O) n-R6, -N (R7) -S (O) 2 (R7) , halógeno, -CF3, o -NO2;

n es 0-2;

M' es H, -alquilo-C1-C12-, -alquenilo-C2-C12-, o -R6; en el que 1 a 4 radicales -CH2 del grupo alquilo o alquenilo están opcionalmente reemplazados por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, S (O) , S (O2) , o N (R7) ; y en el que cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente reemplazado por un sustituyente seleccionado de oxo, -OR7, -R7, -N (R7) 2, -N (R7) 3, -R7OH, -CN, -CO2 R7, -C (O) -N (R7) 2, -S (O) 2-N (R7) 2, -N (R7) -C (O) -R7

C (O) R7, -S (O) n-R7, -OCF3, -S (O) n-R6, -N (R7) -S (O) 2 (R7) , halógeno, -CF3, o -NO2;

Z es -CH2-, -O-, -S-, N (R7) 2-; o, cuando M está ausente, entonces Z es hidrógeno, =O, o =S;

Y es P o S, en el que cuando Y es S, entonces Z no es S; 83

X es O o S;

cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno, o un grupo alifático C1-C4, opcionalmente sustituido con hasta dos Q1; cada Q1 se selecciona independientemente de un sistema de anillos carbocíclicos insaturados, parcialmente saturados o saturados de 3-7 miembros; o un anillo heterocíclico insaturado, parcialmente saturado o saturado de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos o grupos heteroátomo seleccionados de O, N, NH, S, SO, o SO2; en el que Q1 está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de oxo, -OH, O (grupo alifático C1-C4) , -grupo alifático C1-C4, -NH2, -NH (grupo alifático C1-C4) , -N (grupo alifático C1-C4) 2, -N (grupo alifático C1-C4) -C (O) - (grupo alifático C1-C4) , - (grupo alifático C1-C4) -OH, -CN, -CO2H-, -CO2 (grupo alifático C1-C4) , C (O) -NH2, -C (O) -NH (grupo alifático C1-C4) , -C (O) -N (grupo alifático C1-C4) 2, halógeno, o -CF3;

R6 es un sistema de anillos heterocíclicos o carbocíclicos insaturados, parcialmente saturados o saturados de 5-6 miembros, o un sistema de anillos bicíclico insaturado, parcialmente saturado o saturado de 8-10 miembros; en el que cualquiera de dichos sistemas de anillos heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S (O) n, o N (R7) ; y en el que cualquiera de dichos sistemas de anillos contiene opcionalmente 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, -alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4, o -O-C (O) -alquilo C1-C4;

R9 es C (R7) 2, O, o N (R7) ;

cada aparición de R14, R3, R4, y R5 es independientemente Q-RX; en el que Q es un enlace o es una cadena alquilideno C1-C6 en el que hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están reemplazadas opcional e independientemente por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR--SO-, -SO2-, -PO-, -PO2-, -OP (O) (OR) -, o -POR; y cada aparición de RX se selecciona independientemente de -R', halógeno, =NR', -NO2, -CN, -OR', -SR', -N (R') 2, -NR'COR', -NR'CON (R') 2, -NR'CO2R', -COR', -CO2R', -OCOR', -CON (R') 2, -OCON (R') 2, -SOR', -SO2R', -SO2N (R') 2NR'SO2R', -NR'SO2N (R') 2, -COCOR', -COCH2COR', -OP (O) (OR') 2, -P (O) (OR') 2, -OP (O) 2OR', -P (O) 2OR', -PO (R') 2, o -OPO (R') 2; y cada aparición de R es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6 que tiene hasta tres sustituyentes; y cada aparición de R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-C6, un anillo monocíclico totalmente insaturado, parcialmente insaturado o saturado de 3-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o un sistema de anillos bicíclico totalmente insaturado, parcialmente insaturado o saturado de 8-12 miembros que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en el que R' tiene hasta cuatro sustituyentes; o R y R', dos apariciones de R, o dos apariciones de R', se toman conjuntamente con el átomo o átomos a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico totalmente insaturado, parcialmente insaturado o saturado de 3-12 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre;

con la condición de que se excluyan los siguientes compuestos:

éster fenilmetílico del ácido [ (3R) -1-[2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]carbámico;

monohidrocloruro del éster fenilmetílico del ácido [ (3R) -1-[2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3pirrolidinil]carbámico;

éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (3S) -1-[2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]carbámico;

éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (3R) -1-[2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]carbámico;

éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (3R) -1-[6-fluoro-2- (2-hidroxifenil) -4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]carbámico;

éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (3R) -1-[2- (2-fluoro-6-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3-pirrolidinil]carbámico;

(sal) trifluoroacetato del éster 3-piridinilmetílico del ácido [ (3R) -1-[2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3pirrolidinil]carbámico;

(sal) trifluoroacetato del éster 4-piridinilmetílico del ácido [ (3R) -1-[2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3pirrolidinil]carbámico;

(sal) trifluoroacetato del éster 1, 3-benzodioxol-4-ilmetílico del ácido [ (3R) -1-[2- (2-hidroxifenil) -7-metil-4-quinazolinil]-3pirrolidinil]carbámico;

(sal) trifluoroacetato del éster (tetrahidro-2H-piran-2-il) metílico del ácido [ (3R) -1-[6-fluoro-2- (2-hidroxifenil) -4quinazolinil]-3-pirrolidinil]carbámico; y éster (tetrahidro-2H-piran-2-il) metílico del ácido

 

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