PTH PEGILADOS COMO MODULADORES DEL RECEPTOR PTH Y USO DE LOS MISMOS.
Un compuesto con la secuencia de:
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/080367.
Solicitante: ELI LILLY & COMPANY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: LILLY CORPORATE CENTER,INDIANAPOLIS, IN 46285.
Inventor/es: BROWN-AUGSBURGER,PATRICIA LEA, KOHN,WAYNE DAVID.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 26 de Mayo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K47/48H4P
- C07K14/635 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Hormona paratiroidea (parathormona); Péptidos relacionados con la hormona paratiroidea.
Clasificación PCT:
- A61K38/29 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Hormona paratiroidea (paratormona); Péptidos derivados de la hormona paratiroidea.
- A61K47/48
- A61P19/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para la osteoporosis.
- C07K14/635 C07K 14/00 […] › Hormona paratiroidea (parathormona); Péptidos relacionados con la hormona paratiroidea.
Fragmento de la descripción:
PTH pegilados como moduladores del receptor PTH y uso de los mismos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos moduladores del receptor de la hormona paratiroide (PTHR) y a procedimientos para la obtención y uso de los mismos.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades degenerativas óseas tales como la osteoporosis se producen en una parte substancial de la población adulta mayor. La osteoporosis abarca un grupo heterogéneo de trastornos que representan un riesgo principal de fracturas óseas, y una carga substancial sobre el sistema del cuidado de la salud. Miles de millones de dólares se gastan anualmente en el cuidado médico para el tratamiento de la osteoporosis. Clínicamente, la osteoporosis se caracteriza por una masa ósea disminuida, densidad mineral ósea (BDM) y contenido mineral óseo (BMC) disminuidos, y pérdida de la estructura ósea como resultado de la resistencia ósea disminuida y riesgo incrementado de fractura ósea.
Aunque un cierto número de agente antiresorción que incluyen la calcitonina, bisfosfonatos, estrógeno y SERMs previenen una adicional pérdida ósea, estos no vuelven a formar masa ósea una vez que esta se ha perdido. El primer agente de construcción ósea anabólico aprobado por la FDA para el tratamiento de la osteoporosis es la PTH(1-34) humano, también conocida como teripadatida, la cual se comercializa bajo el nombre de la serie FORTEO® (Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN). La PTH o PTH(1-34) se piensa que ejerce sus efectos a través de la activación mediada por receptor de dos vías de señalamiento intracelular a través de (1) adenilato ciclasa y proteína quinasa A, y (2) fosfolipasa C y proteína quinasa C. El PTH(1-34) forma masa ósea, restaura la estructura ósea, y reduce el riesgo de fracturas óseas vertebral y no vertebral en pacientes osteoporóticos que están en alto riesgo de fractura. (R. Neer, NEJM, vol. 344, pág. 1434, (2001)). Como un producto péptido, la PTH(1-34) requiere inyecciones subcutáneas diariamente. La Publicación Internacional Número WO 2004/060386 divulga un género enorme de modulares PTH/PTHrP que comprenden un vehículo que causa una respuesta hipercalcémica mayor que la PTH(1-34).
La Patente Europea EP 1477496 divulga derivados hPTH pegilados.
Existe aún una necesidad de nuevos análogos de PTH terapéuticos que demuestren buena eficacia de formación ósea que se refleje en un contenido mineral óseo (BMC) y/o resistencia ósea incrementadas, al tiempo que mantenga, preferiblemente, un efecto de hipercalcemia similar, o menor, de la PTH(1-34) terapéutica actual y que requiera una administración menos frecuente que la PTH(1-34). Los compuestos de la presente invención satisfacen estas necesidades y proporcionan ventajas relacionadas.
Sumario de la invención
Un compuesto pegilado de la invención es un compuesto con una secuencia seleccionada entre el grupo constituido por:
a)
b)
c)
d)
y
e)
en el que mPG es monometoxi-polietileno glicol con un peso molecular promedio de desde 1500 hasta 5500 Daltons, preferiblemente aproximadamente 2000 a 5000 Daltons, más preferiblemente aproximadamente 2000 Daltons; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
En una realización preferida, la invención proporciona un compuesto con la secuencia de:
en el que mPG es monometoxi-polietileno glicol con un peso molecular promedio de desde 1500 hasta 5500 Daltons, preferiblemente aproximadamente 2000 a 5000 Daltons, más preferiblemente aproximadamente 2000 Daltons; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
En otra realización preferida, la invención proporciona un compuesto con la secuencia de:
en el que mPG es monometoxi-polietileno glicol con un peso molecular promedio de desde 1500 hasta 5500 Daltons, preferiblemente aproximadamente 2000 a 5000 Daltons, más preferiblemente aproximadamente 2000 Daltons; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
En una realización, la invención proporciona un compuesto con la secuencia de:
en la que Xaa8 y Xaa18 son Met o Xaa8 y Xaa18 son Nle; y en el que mPG es monometoxi-polietileno glicol con un peso molecular promedio de desde 1500 hasta 5500 Daltons, preferiblemente aproximadamente 2000 a 5000 Daltons, más preferiblemente aproximadamente 2000 Daltons; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
En una realización, la invención proporciona un producto intermedio con una secuencia seleccionada entre el grupo constituido por:
a) Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Arg His Leu Ala Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val His Asn Phe (SEC ID NO: 8),
b) Pro Val Ser Glu Ile Gln Leu Nle Hi Gln Arg Gly Arg His Leu Ala Ser Nle Glu Arg Val Glu Trp Leu Ar Lys Leu Leu Gln Glu Val (SEC ID NO: 9),
c) Pro Va Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Arg His Leu Ala Ser Met Glu Arg Val Glu TrpLu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val His Asn Phe SEC ID NO: 10),
d) Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Nle His Asn Leu Gly Arg His Leu Ala Ser Nle Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val His Asn Phe (SEC ID NO: 11), y
e) Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Nle His Gln Arg Gly Arg His Leu Ala Ser Nle Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Glu Val His Gln Phe (SEC ID NO: 12); o la amida C-terminal de la misma.
En una realización, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la SEC ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en el que mPEG es monometoxi-polietileno glicol con un peso molecular promedio de desde 1500 hasta 5500 Daltons, preferiblemente aproximadamente 2000 a 5000 Daltons, más preferiblemente aproximadamente 2000 Daltons; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente aceptable farmacéuticamente.
En una realización, esta invención proporciona un compuesto de la SEC ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en el que mPEG es monometoxi-polietileno glicol con un peso molecular promedio de desde 1500 hasta 5500 Daltons, preferiblemente aproximadamente 2000 a 5000 Daltons, más preferiblemente aproximadamente 2000 Daltons; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso en terapia.
En una realización, esta invención proporciona un compuesto de la SEC ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en el que mPEG es monometoxi-polietileno glicol con un peso molecular promedio de desde 1500 hasta 5500 Daltons, preferiblemente aproximadamente 2000 a 5000 Daltons, más preferiblemente aproximadamente 2000 Daltons; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso en la inducción de la formación ósea en un mamífero, preferiblemente un ser humano.
En una realización, esta invención proporciona un compuesto de la SEC ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en el que mPEG es monometoxi-polietileno glicol con un peso molecular promedio de desde 1500 hasta 5500 Daltons, preferiblemente aproximadamente 2000 a 5000 Daltons, más preferiblemente aproximadamente 2000 Daltons; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad o estado en el cual una nueva formación ósea y/o un incremento en la masa ósea y la resistencia biomecánica ósea sería beneficiosa en un mamífero, preferiblemente un humano, incluyendo la osteoporosis, osteopenia, curación de fracturas óseas, fusión espinal, implantes óseos, implantes de articulaciones, implantes dentales, y enfermedad periodontal.
En...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto con la secuencia de:
en la que Xaa8 y Xaa18 son Met o Xaa8 y Xaa18 son Nle; y en el que mPEG es monometoxi-polietileno glicol con un peso molecular promedio de desde 1500 hasta 5500 Daltons; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la secuencia de aminoácidos:
3. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la secuencia de aminoácidos:
4. Un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por:
a)
b)
y
c)
en el que mPEG es monometoxi-polietileno glicol con un peso molecular promedio de desde 1500 hasta 5500 Daltons; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.
5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que mPEG tiene un peso molecular promedio de desde 2000 hasta 5000 Daltons.
6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en el que mPEG tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 2000 Daltons.
7. Un producto intermedio con una secuencia seleccionada entre el grupo constituido por la SEC ID NOs: 8-12.
8. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; en combinación con un vehículo, diluyente o excipiente aceptable farmacéuticamente.
9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso en terapia.
10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso en la inducción de la formación ósea en un mamífero.
11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad o estado en el cual una nueva formación y/o incremento en la masa ósea y resistencia biomecánica ósea sería beneficiosa en un mamífero, incluyendo la osteoporosis, osteopenia, fractura ósea, fusión espinal, implantes óseos, implantes de articulaciones, implantes dentales, y enfermedad periodontal.
12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso en el tratamiento de la osteoporosis en un mamífero.
13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso en la prevención de la osteoporosis o la osteopenia en un mamífero.
14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para uso en el tratamiento de una fractura ósea en un mamífero.
15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14 en el que el mamífero es un ser humano.
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