Profármacos de prostaglandinas solubles en agua con carga positiva y compuestos relacionados con índices de penetración en la piel muy altos.

Un compuesto que tiene la formula general de la Estructura 2a'**Fórmula**

Estructura 2a

donde R1 se selecciona del grupo que consta de residuos de H,

alquilo, alquiloxil, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 atomos de carbono, residuos de arilo y heteroarilo;

R2 se selecciona del grupo que consta de residuos de H, alquilo, alquiloxil, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 atomos de carbono, residuos de arilo y heteroarilo; R3 es H;

X se selecciona del grupo que consta de 0, S, o NH;

A se selecciona a partir de cualquier ion negativo;

R se selecciona del grupo que consta de cadena lineal o ramificada, - (CH2) n -, en la que

n ≥ 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, un grupo arilo y un grupo heteroarilo;

Campo técnico La presente invención se refiere a las preparaciones de profármacos de carga positiva y solubles en agua de prostaglandinas, prostaciclinas, y compuestos relacionados y su uso medicinal en el tratamiento de cualquier prostaglandina, prostaciclina, y condiciones tratables relacionadas con los compuestos en seres humanos o animales. Más específicamente, la presente invención tiene la finalidad de permitir la penetración rápida en la piel de las prostaglandinas, prostaciclinas, y compuestos relacionados.

Antecedentes de la técnica Las prostaglandinas naturales y las prostaciclinas pertenecen a la clase de los eicosanoides, un miembro del grupo de autocoides derivados de fosfolípidos de membrana. Se han encontrado esencialmente en todas las zonas del cuerpo. La estructura general de las prostaglandinas se muestra en la Estructura 1.

7 5 3

COOH

•

OH

Estructura 1

Todas las prostaglandinas naturales poseen un grupo 15 a-hidroxi y un doble enlace trans en C-13 (William O. Foye, et al. PrincipIes of Medicinal Chemistr y , cuarta edición, Williams & Wilkins, 1995, pág 538) . La cadena que lleva carboxilo se denomina cadena alfa y la cadena que lleva hidroxilo se denomina cadena omega. Las PGs se clasifican mediante las letras mayúsculas A, B, C, D, E, F, G, He 1 en función de la naturaleza y la estereoquímica de los sustituyentes de oxígeno en las posiciones 9 -Y 11 -. Las acciones de los diferentes PG son diversas. Cuando se administra por vía intravaginal, la PGE2 estimulará el endometrio del útero grávido para contraerse de una manera similar a las contracciones uterinas observadas durante el parto. Por lo tanto, la PGE2 se encuentra terapéuticamente disponible como dinoprostona (Prostin E, Upjohn) para su uso como abortivo. La PGE2es también un potente estimulador del músculo liso del tracto gastrointestinal (GI) y puede elevar la temperatura del cuerpo además de poseer propiedades vasodilatadoras potentes en el tejido más vascular y poseer asimismo efectos constrictores en ciertos puntos. La PGF 2a comparte muchas de las propiedades de las PGE y también se encuentra disponible terapéuticamente como abortivo (alfa Prostin F2, Upjohn) . El 15-metil sintético derivado de la PGF2a, carboprost, también se encuentra disponible terapéuticamente (Prostin 15 I M, Upjohn) . La PGD2 provoca tanto vasodilatación como vasoconstricción. Mientras que los PGE producen una relajación del músculo liso bronquial y traqueal, las PGFs y las PGD2 provocan contracción. La PGE! se encuentra disponible como alprostadil para mantener la potencia del conducto arterioso en neonatos hasta que se pueda realizar cirugía para corregir defectos congénitos del corazón. La PGE! y sus análogos se pueden utilizar para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina (Yeager, James L., Patente de E.UD. N o 6.693.135) y la mejora de la excitación sexual femenina (Scott, Nathan Earl, Patente de EE.UU. N o 6.291.528) . Los análogos de la prostaglandina son un líder en su clase de medicamentos para el tratamiento del glaucoma con una seguridad probada y eficacia en el control de la PIO. Incluyen bimatoprost { (Z) -7 -[ (IR, 2R, 3R, 5S) -3, 5dihidroxi-2-[IE, 3S] 3-hidroxi-5-fenil-l-pentenilo] ciclopentil} 5-Netilheptenamida}, latanoprost (13, 14-dihidro-17-fenil-18, 19, 20-trinor PGF2a éster

isopropílico) , travoprost { (Z) -7 -[ (I R, 2 R, 3 R, 5 S) -3, 5-Dihidroxi-2-[ (lE, 3R) -3hidroxi-4-[ (a, a, a-trifluoro-m -tolil) oxi]-l-butenil]ciclopentil]-S-heptenoato}, y unoprostona (PGF de 13, 14-dihidro-15-ceto-20-etiha) .

Lamentablemente, las prostaglandinas, prostaciclinas y compuestos relacionados se metabolizan y se inactivan rápidamente por diversas vías oxidativas y reductivas. Cuando las PGs se toman por vía oral, el metabolismo de primer paso, que se refiere a la descomposición química de los compuestos en el hígado y el tracto gastro-intestinal, puede destruirlas e inactivarlas en unos pocos segundos. En el caso de la administración de las PGs por inyección, resulta dolorosa y en muchos casos requiere visitas al consultorio frecuentes y costosas para el tratamiento de condiciones crónicas, y la sangre y el hígado pueden destruir e inactivar la mayor parte de las prostaglandinas, prostaciclinas, y compuestos relacionados antes de que alcancen el punto de acción pretendido.

Un método alternativo de administración de fármacos es la administración tópica. La administración tópica de fármacos presenta varias ventajas. Este método ayuda a evitar la inactivación de un medicamento provocada por metabolismo de primer paso en el hígado y el tracto gastro-intestinal. Puede proporcionar la administración local de concentraciones apropiadas de un fármaco al punto de acción deseado sin exposición sistémica. Fishman (Fishman; Robert, patente de EE.UU. N o 7.052.715) indicó que un problema adicional asociado con los medicamentos orales, es que los niveles de concentración que deben alcanzarse en el torrente sanguíneo deben ser significativos con el fin de tratar eficazmente las zonas distales de dolor o la inflamación. Estos niveles son a menudo mucho más altos de lo que sería necesario si fuera posible para tratar con precisión la zona en particular del dolor o lesión. Yeager ha tratado de utilizar un potenciador de la penetración para dispensar PGE1 en el tratamiento de la disfunción eréctil masculina (Yeager, . James L. Patente de EE.UU. N o 6.693.135) . Susan Milosovich, et al. diseñaron y prepararon testosteronil-4-dimetilaminobutirato.HCl (TSBH) , que tiene una parte lipófila y un grupo amina terciario que existe en la forma protonada a pH fisiológico. Descubrieron que el profármaco (TSBH) se difunde a través 5 de la piel humana ~60 veces más rápido que el fármaco (TS) [Susan Milosovich, et al.,

J. Pharm. Sci., 82, 227 (1993) . WO 2006/083841 describe ésteres terapéuticos que comprenden un compuesto, en que

dicho compuesto comprende Fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco de la misma; en que X e Y se encuentran descritos.

Descripción de la invención

Problema técnico Las acciones de las diferentes PGs son diversas. Las PGs tienen muchos usos medicinales. Las PGE2 y las PGF2a se encuentran disponibles terapéuticamente. El 1515 metil sintético derivado de PGF2a, carboprost, también se encuentra disponible terapéuticamente como abortivo (Prostin 151M, Upjohn) . La PGE¡ se encuentra disponible como alprostadil para mantener la potencia del conducto arterioso en neonatos hasta que se pueda realizar cirugía para corregir defectos congénitos del corazón. La PGE¡ y sus análogos se pueden utilizar para el tratamiento de la disfunción 20 eréctil masculina (Yeager, James L., Patente de EE.UU. N o 6.693.135) y la mejora de la excitación sexual femenina (Scott, Nathan Earl, Patente de EE.UU. N o 6.291.528) . Los análogos de la prostaglandina son un líder en su clase de medicamentos para el glaucoma con una seguridad probada y eficacia para el control de la PIO. Incluyen bimatoprost { (Z) -7 -[ (1R, 2R, 3R, 5S) -3, 5-dihidroxi-2-[IE, 3S] -3-hidroxi-5-fenil-l

pentenilo] ciclopentil} -5-N-ethylheptenamide}, latanoprost (13, 14-dihidro-17-fenil-18,

19, 20-trinor PGF2a éster isopropílico) , travoprost { (Z) -7 -[ (1R, 2R, 3R, 5S) -3, 5Dihidroxi-2-[ (1 E, 3R) 3-hidroxi-4-[ ( a, a, a-trifluoro-m tolil) oxi]-lbutenil}ciclopentil}-5-heptenoato}, y unoprostona (Prostaglandina F2a de 13, 14

dihidro-15-ceto-20-etil) .

Lamentablemente, las prostaglandinas, prostaciclinas y compuestos relacionados se metabolizan y se inactivan rápidamente por diversas vías oxidativas y reductivas. Cuando las PGs se toman por vía oral, el metabolismo de primer paso, que se refiere a la descomposición química de los compuestos en el hígado y el tracto gastro-intestinal, 10 puede destruirlos e inactivarlos en unos pocos segundos. En el caso de la administración de las PGs por inyección, resulta dolorosa y en muchos casos requiere visitas al consultorio frecuentes y costosas para el tratamiento de condiciones crónicas, y la sangre y el hígado pueden destruir e inactivar la mayor parte de las prostaglandinas, prostaciclinas, y compuestos relacionados antes de que alcancen el punto de acción pretendido. Cuando las PGs se aplican por vía tópica en los ojos para tratar el glaucoma y la hipertensión ocular, pueden causar visión borrosa, ojos o párpados inflamados o infectados, ardor, escozor o molestias debido a su lenta penetración a través de la membrana del ojo.

Solución Técnica Esta invención se refiere a la preparación de nuevos pro fármacos de prostaglandinas, prostaciclinas, y compuestos relacionados cargados positivamente y su uso medicinal, de acuerdo con las reivindicaciones... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula general de la Estructura 2a'

A,

!~

~'6.

"n<t'

, ; .... .. .. R) :

Estructura 2a donde R¡ se selecciona del grupo que consta de residuos de H, alquilo, alquiloxil, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos de arilo y 10 heteroarilo;

R2 se selecciona del grupo que consta de residuos de H, alquilo, alquiloxil, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos de arilo y heteroarilo;

R3 es H;

X se selecciona del grupo que consta de O, S, o NH;

A se selecciona a partir de cualquier ion negativo;

R se selecciona del grupo que consta de cadena lineal o ramificada, - (CH2) n -, en la que n = O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, un grupo arilo y un grupo heteroarilo;

Cx-Cy se selecciona del grupo que consta de-CH -CH2-, -S-CH2-, -0-CH2-, -C == C-, 0-

CH=CH-; Z se selecciona del grupo que consta de - (CH2) 6 -, - (CH2) n -, - (CH 2) m-O-CH2 -, (CH 2) m-S-C.

2. , -CH 2 C == C- (CH2) n -, -CH 2 C = C- (CH2) n-O-CH2-, 5 CH C == C- (CH2) n-S-CH -, -CH-CO- (CH2) n -, -CH-CH = C = CH- (CH2) n -, -CH-CH = C = CH-O- (CH2) -, -CH2-CH = C = CH-S- (CH2) n-,

t:I2 :' :11) . .., te!

.' . :e.~ c.

/~.".. ~~.' ':. :" ......: .. :. (....~:

. . ~...... --.:: :~~: ..

:U_. '0'· ) " .

..:nz: ~~. .H:

/:c~e, ..~c~ / .

..•.. .···~1'" .."fi;.' "~A' .

d, r

...... 10 donde m y n tienen un valor de O a 6 inclusive; Rt se selecciona entre el grupo que consta de:

•.•.!t....

donde Rs se selecciona entre el grupo que consta de H, OH, acetilo, propionilo, isobutirilo, butirilo, pivaloilo, valerilo, e isovaleril; x3, Xt, yXs se seleccionan de forma independiente entre el grupo que consta de H, OH,

Y3 e Y4 no son idénticos, y se seleccionan de forma independiente del grupo que consta OCOC4H9 CI, F, Br, 1, o tomados juntos son oxígeno o 2 átomos de hidrógeno. y s se selecciona del grupo que consta de CH2, NH, S, Y O,

10my n tienen un valor de Oa 8 inclusive.

Se selecciona del grupo que consta de ·.8~~:

:i·

. . ··:·~: (·".

:\) ~~.~"

. . .

, "

. ", ......

"

;.~'.~ ' .. ' ', .

C

l" ..'

, ;, ~~~~ .

o. 2, .····..

donde R se selecciona entre el grupo que consta de H, OH, acetilo, propionilo, isobutirilo, butirilo, pivaloilo, valerilo, e isovaleril; Xl e YI no son idénticos y se seleccionan independientemente entre el grupo que consta

OCOC6H13, CH2 -OH, CI, F, Br, 1, o tomados conjuntamente son oxígeno o 2 átomos de hidrógeno; X2 e Y 2 no son idénticos y se seleccionan independientemente entre el grupo que consta

CH2-0H, Cl, F, Br, 1, nada (cuando el enlace de trazos es un doble enlace) o se toman conjuntamente son oxígeno o 2 átomos de hidrógeno;

W se selecciona del grupo que consta de H, CH, CI, F, Br, 1, y OH; 15 los enlaces de trazos representan un enlace sencillo o doble.

2. Los procedimientos para la preparación de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los compuestos protegidos de prostaglandinas o prostaciclinas se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula general ( 3) 'Estructura 3' mediante el uso de un reactivo de acoplamiento, seleccionado del grupo que consta de N, N'-dicic1ºhexilcarbodiimida, N, N'-diisopropilcarbodiimida, O- (benzotriazol-l-il) -N, N, N " N'-tetrametiluronio tetrafluoroborato, 0- (benzotriazol-1-il) -N, N, N', N'tetrametiluronio hexafluorofosfato, benzotriazol-1-il-oxi-tris (dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato

Estructura 3a donde R¡ se selecciona del grupo que consta de residuos de H, alquilo, alquiloxil, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos de arilo y heteroarilo;

R2 se selecciona del grupo que consta de residuos de H, alquilo, alquiloxil, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos de arilo y heteroarilo;

R se selecciona del grupo que consta de cadena lineal o ramificada, - (CH2) n -, en la que n = O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10, grupos de arilo o heteroarilo;

X se selecciona del grupo que consta de 0, S Y NH.

3. Procedimientos para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde X es 0, en el que las sales metálicas, sales de base orgánica, o sales de bases inmovilizadas de prostaglandina o prostacic1ina se hacen reaccionar con compuestos que tienen la fórmula general de la Estructura 4a'.

Estructura 4a donde R¡ se selecciona del grupo que consta de residuos de H, alquilo, alquiloxil, 10 alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos de arilo y heteroarilo;

R2 se selecciona del grupo que consta de residuos de H, alquilo, alquiloxil, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, residuos de arilo y heteroarilo;

R se selecciona del grupo que consta de cadena lineal o ramificada, - (CH2) n -, en la que 15 n = O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10, grupos de arilo o heteroarilo; Z es un halógeno o p-toluenosulfonilo,

A se selecciona a partir de cualesquiera iones negativos.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición que comprende 20 por 10 menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, como un ingrediente activo, para su utilización en un método de tratamiento en seres humanos o animales, donde la condición tratada se selecciona de entre el grupo que consta de glaucoma, hipertensión ocular, disfunción eréctil masculina, la disfunción sexual femenina, presión arterial alta sistémica, aborto, control de hipotensión, inhibición de la agregación plaquetaria, enfermedades pulmonares, enfermedades gastrointestinales , inflamación, shocks, reproducción y fertilidad.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en que el compuesto se administra de forma oral o transdérmica.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, como un ingrediente activo, para su utilización en un método de tratamiento en seres humanos o animales, donde la condición tratada se selecciona de entre el grupo que consta de glaucoma, 15 hipertensión ocular, disfunción eréctil masculina, la disfunción sexual femenina, presión arterial alta sistémica, aborto, control de hipotensión, inhibición de la agregación plaquetaria, enfermedades pulmonares, enfermedades gastrointestinales , inflamación, shocks, reproducción y fertilidad, en que el compuesto o composición se encuentra en forma de una solución, aerosol, loción, ungüento, emulsión o gel se administran de forma transdérmica y se consiguen niveles de plasma del compuesto efectivos terapéuticamente de acuerdo con la reivindicación 1.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, como un ingrediente activo, para su utilización en un método de tratamiento, donde la condición tratada se selecciona de entre el grupo que consta de disfunción eréctil masculina y disfunción sexual femenina humana y animal, en que el compuesto o composición se encuentra en forma de solución, aerosol, loción, ungüento, emulsión o gel y se aplica de forma transdérmica en una cantidad efectiva terapéuticamente a la zona genital de un animal o un ser humano de género masculino o femenino.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, como un ingrediente activo, para su utilización en un método de tratamiento, donde la condición tratada se selecciona de entre el grupo que consta de glaucoma o hipertensión ocular humana o animal, en que el compuesto o composición se encuentra en forma de solución, aerosol, loción, ungüento, emulsión o gel y se aplica de forma transdérmica en una cantidad efectiva terapéuticamente en el ojo del animal o del ser humano.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, como un ingrediente activo, para su utilización en un método de tratamiento, donde la condición tratada se selecciona de entre el grupo que consta de hipertensión arterial sistémica de un ser humano o un animal en que el compuesto o composición se encuentra en forma de solución, aerosol, loción, ungüento, emulsión o gel y se aplica de forma transdérmica en una cantidad efectiva terapéuticamente.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, como un ingrediente activo, para su utilización en un método de tratamiento, donde la condición tratada comprende el aborto, en que el compuesto o composición se encuentra en forma de solución, aerosol,

loción, ungüento, emulsión o gel y se aplica de forma transdérmica en una cantidad efectiva terapéuticamente en la vagina de una mujer.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, como un ingrediente activo, para su utilización en un método de tratamiento, donde la condición tratada se selecciona de entre el grupo que consta de de úlceras gastrointestinales y úlceras de la piel de un ser humano o un animal en que el compuesto o composición se encuentra en forma de solución, aerosol, loción, ungüento, emulsión o gel y se aplica de forma transdérmica en una cantidad efectiva terapéuticamente.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, como un ingrediente activo, para su utilización en un método de tratamiento, donde la condición tratada se selecciona de entre el grupo que consta de la inflamación del ojo u otra parte del cuerpo humano o animal y se aplica de forma transdérmica en una cantidad efectiva terapéuticamente.

13. Sistemas transdérmicos de aplicación terapéutica de que comprenden un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, como un ingrediente activo, para su utilización en un método de tratamiento en seres humanos o animales, donde la condición tratada se selecciona de entre el grupo que consta de glaucoma, hipertensión ocular, disfunción eréctil masculina, la disfunción sexual femenina, presión arterial alta sistémica, aborto, control de hipotensión, inhibición de la agregación pi aquetari a, enfermedades pulmonares, enfermedades gastrointestinales , inflamación, shocks, reproducción y fertilidad.

14. Los sistemas transdérmicos de aplicación terapéutica de que comprenden un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizados porque dichos sistemas son una venda o un parche que comprende una capa matriz que contiene principio activo y una capa de soporte impermeable.

15. Los sistemas transdérmicos de aplicación terapéutica de que comprenden un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 o 14, caracterizados por tener un 15 depósito de sustancia activa, que tiene un fondo permeable frente a la piel.

16. Los sistemas transdérmicos de aplicación terapéutica de que comprenden un compuesto de acuerdo con la reivindicació.

13. 15, caracterizados por un medio de control para controlar la velocidad de liberación, en que dicho sistema permite alcanzar

niveles terapéuticos en sangre constantemente óptimos de los compuestos de las prostaglandinas y las prostacic1inas con el fin de aumentar la eficacia y reducir los efectos secundarios de los compuestos de las prostaglandinas y prostacic1inas.

.)

, -'.:)

:3

2. :;

bO

0:1 2

"O

0:1

"3

1.5

E

;:3

u <t:

"O

0:1

"O

'§ O. :)

u :\

bO 2.5

0:1

"O 2

] 0:1 ;:3 1.5

u <t:

"O

0:1

"O

'§ 0.5

U

O

:3

'@¡ 2.5

0:1 2

~

] 1.5

;:3

u <t:

~

:2

§ 0 .. 5

U

O

Fig.l

........ A

Fig.4

Cx--cy-R4

Estructura 2

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citada por el solicitante es para facilitar la comprensión del lector únicamente. No forma parte del documento de patente europea. Si bien se ha tenido un cuidado extremado a la hora de recopilar las referencias, no pueden descartarse errores u omisiones, y la EPO declina cualquier responsabilidad a este respecto.

• Documentos de patente citados en la descripción:

• US 6693135 B, Yeager, James L. [0003] [0005] WO 2006083841 A [0006] [0007] [0018] • US 5688819 A, Woodward, D.F. [0013]

• US 6291528 B, Scott, Nathan Earl [0003] [0007] • EP 0364417 A [0013] [0018] • US 5756818 A, Buchmann [0013]

• US 7052715 B, Fishman; Robert [0005]

• Documentos no de patente citados en la descripción:

• WILLIAM O. FOYE et al. Principies of Medicinal PADMA-NATHAN, H. et al. N. éngl. J. Med., 1997, Chemistr y . Williams & Wilkins, 1995, 538 [0003] vol. 336, 1-7 [0018] SUSAN MILOSOVICH et al. J. Pharrn. Sci., 1993, vol. 82, 227 [0005] [0012]

TRADUCCIÓN DEL FASCÍCULO DE UNA PATENTE EUROPEA CONCEDIDA, QUE DESIGNA A ESPAÑA, PARA LA PROTECCIÓN EN ESPAÑA DE SU OBJETO

Titulares:

Techfields Biochem Co. Ltd

Yu, Chongxi

N° de publicación de la patente europea:

EP 2 084124 Bl

Referencias del Boletín europeo de patentes

en el que aparece la publicación de la mención

de la concesión:

26 -Febrero 2014 Boletín 2014/09

La presente traducción del texto inglés el fascículo de patente europea nO 2 084 124 B 1 concedida con designación de España, ha sido realizada, para dar cumplimiento a lo establecido en el Decreto 242/1986 de 10 de Octubre de 1986, con la intervención de Agente de la Propiedad Industrial, acreditado ante la Oficina Española de Patentes y Marcas.

Barcelona, 26 de Mayo de 2014

EL AGENTE DE LA PROPIEDAD

2~, A-~·

"

LLAGOSTERA SOTO, Ma del Carmen Colegiado nO 478