Profármacos de cianoguanidina.

Un compuesto elegido entre el grupo que consiste en:

cloruro de 1-[2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N'-ciano-N''-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N-guanidino]- piridinio;

cloruro de 1-[2-(2-metoxietoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N' 5 -ciano-N''-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N-guanidino]-piridinio;

cloruro de 1-[(2-metoxietoxi)-carboniloximetil]-4-[N'-ciano-N''-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N-guanidino]-piridinio;

yoduro de 1-[2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N'-ciano-N''-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N-guanidino]- piridinio;

N-[1-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxicarboniloximetil)-1,4-dihidropiridin-4-ilideno]-N'-ciano-N''-(6-(4-clorofenoxi)- hexil)-guanidina;

cloruro de 1-[2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N'-ciano-N''-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N-guanidino]- piridinio;

cloruro de 1-[1-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi-carboniloxi)-etil]-4-[N'-ciano-N''-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N-guanidino]-piridinio; cloruro de 1-[2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi-acetoximetil]-4-[N'-ciano-N''-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N-guanidino]- piridinio;

cloruro de 1-[2-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N'-ciano-N''-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-Nguanidino]- piridinio;

cloruro de 1-[2-(2-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N'-ciano-N''-(6-(4-clorofenoxi)- hexil)-N-guanidino]-piridinio;

cloruro de 1-[2-(2-(2-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N'-ciano-N''-(6-(4- clorofenoxi)-hexil)-N-guanidino]-piridinio;

cloruro de 1-[2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N'-ciano-N''-(9-(dietoxifosfinoiloxi)-nonil)-Nguanidino]- piridinio;

yoduro de 1-[2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-carboniloximetil]-4-[N'-ciano-N''-(12-(terc-butiloxicarbonilamino)- dodecil)-N-guanidino]-piridinio;

cloruro de 1-[2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-carboniloximetil]-4-[N'-ciano-N''-(12-(terc-butiloxicarbonilamino)- dodecil)-N-guanidino]-piridinio;

cloruro de 1-[2-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N'-ciano-N''-(12-(tercbutiloxicarbonilamino)- dodecil)-N-guanidino]-piridinio;

yoduro de 1-[1-terc-butoxicarbonil)-4-piperidiloxi-carboniloximetil]-4-[N'-ciano-N''-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-Nguanidino]- piridinio;

cloruro de 1-[4-piperidiloxi-carboniloximetil]-4-[N'-ciano-N''-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N-guanidino]-piridinio, hidrocloruro; y

N-[1-(α-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxicarboniloxi)-bencil]-1,4-dihidropiridin-4-iliden]-N'-ciano-N''-(6-(4-clorofenoxi)- hexil)-guanidino.

Profármacos de cianoguanidina

La presente invención se refiere a nuevos profármacos de piridilcianoguanidina y su inclusión en composiciones farmacéuticas, asi como su uso en la elaboración de medicamentos.

Antecedentes de la invención

Las piridilcianoguanidinas, tales como la pinacidil-(N, 1,2,2-trimet¡lprop¡l-N-c¡ano-N"-(4-piridil)guanidina) se descubrieron originalmente por ser abridores del canal de potasio y se desarrollaron consecuentemente como agentes antihipertensivos. La sustitución de la cadena lateral de pinacidilo por cadenas laterales más largas que contienen arilo produjo una pérdida de su actividad antihipertensiva pero, por otra parte, se encontró que dichos compuestos mostraban actividad antitumoral mediante la administración oral en un modelo de rata con tumores ascíticos de Yoshida.

Los diferentes tipos de piridilcianoguamdinas con actividad antiproliferativa se describen, por ejemplo, en los documentos EP660823, WO 98/54141, WO 98/54143, WO 98/54144, WO 98/54145, WO 00/61559 y WO 00/61561. Las relaciones estructura-actividad (abreviado generalmente como SAR por sus iniciales en inglés: structure-activity relationship) de dichos compuestos se discuten en el documento C. Schou et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 7 (24), 1.997, págs. 3.095-3.100, en el que se estudió el efecto antiproliferativo de varias piridilcianoguamdinas in vitro sobre diferentes líneas celulares de cáncer de pulmón y de mama humanos asi como sobre fibroblastos humanos normales. También se estudiaron los compuestos in vivo en ratones desnudos portadores de injertos heterólogos de tumores humanos de cáncer de pulmón. Basándose en el análisis de las SAR, se eligió un compuesto específico (N-(6-(4-clorofenoxi)hex¡l)-N-ciano-N"-(4-piridil)guanid¡na) por su elevada actividad antiproliferativa in vitro y su potente actividad antitumoral en el modelo de ratón desnudo.

El documento P-J. V. Hjarnaa et al., Cáncer Res. 59, 1.999, págs. 5751-5757 informa de los resultados de estudios adicionales del compuesto (N-(6-(4-clorofenoxi)hexil)-N-ciano-N"-(4-piridil)guanidina) en ensayos in vitro e in vivo. El compuesto presentó una potencia in vitro que era comparable a la los agentes citostáticos de referencia daunorubicina y paclitaxel, mostrando a la vez una actividad antiproliferativa considerablemente menor sobre células endoteliales humanas normales. En los ensayos in vivo usando ratones desnudos trasplantados con células tumorales humanas, el compuesto mostró una actividad antitumoral sustancial, también contra células tumorales que eran resistentes a fármacos anticancerosos convencionales, tales como paclitaxel.

Compendio de la invención

Aunque, como se ha indicado anteriormente, las piridilcianoguamdinas son agentes antitumorales prometedores con un perfil de actividad extremadamente Interesante, son compuestos muy lipofílicos y consecuentemente moderadamente solubles y, por lo tanto, generalmente están disponibles únicamente para administración oral. Sin embargo, muchos pacientes de cáncer están en un estado gravemente debilitado como resultado de su enfermedad, dando lugar a problemas con la aceptación del paciente con respecto a la administración oral de fármacos.

Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar piridilcianoguanidinas en forma de profármacos con un perfil de solubilidad mejorado, cuyos profármacos pueden ser incluidos en composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral, es decir composiciones líquidas en las que el profármaco se disuelve en cantidades suficientes para convertirse en cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto activo durante la administración de la composición.

Además, se ha encontrado que los profármacos de piridilcianoguanidina presentan una absorción gastrointestinal mejorada en la administración oral. Consecuentemente, otro objetivo de la invención es proporcionar formulaciones orales de piridilcianoguanidinas como profármacos con biodisponibilidad mejorada.

Consecuentemente, la presente invención se refiere a un compuesto elegido entre el grupo que consiste en:

cloruro de 1-[2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N-ciano-N"-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N-guanidino]- piridinio;

cloruro de 1-[2-(2-metoxietoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N-ciano-N"-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N-guanidino]-piridinio;

cloruro de 1-[(2-metoxietoxi)-carboniloximetil]-4-[N-ciano-N"-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N-guanidino]-piridinio;

yoduro de 1-[2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N-ciano-N"-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N-guanidino]- piridinio;

N-[1-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxicarboniloximetil)-1,4-dihidropiridin-4-ilideno]-N-ciano-N"-(6-(4-clorofenoxi)-

hexil)-guanidina;

cloruro de 1-[2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi-carboniloximet¡l]-4-[N-ciano-N"-(6-(4-clorofenox¡)-hexil)-N-guan¡d¡no]- pirid inio;

cloruro de 1-[1-(2-(2-metoxietox¡)-etox¡-carbon¡loxi)-et¡l]-4-[N-c¡ano-N"-(6-(4-clorofenox¡)-hex¡l)-N-guan¡d¡no]-p¡ridinio;

cloruro de 1-[2-(2-(2-metox¡etoxi)-etoxi)-etox¡-acetoximet¡l]-4-[N-ciano-N"-(6-(4-clorofenoxi)-hex¡l)-N-guanidino]- plrldinio;

cloruro de 1-[2-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etox¡)-etoxi-carbon¡loximet¡l]-4-[N-c¡ano-N"-(6-(4-clorofenox¡)-hex¡l)-N- guan¡d¡no]-piridinio;

cloruro de 1-[2-(2-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etox¡-carbon¡lox¡met¡l]-4-[N-ciano-N"-(6-(4-clorofenox¡)- hex¡l)-N-guanidino]-p¡r¡d¡n¡o;

cloruro de 1-[2-(2-(2-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-etox¡)-etox¡)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N-ciano-N"-(6-(4-

clorofenoxi)-hexil)-N-guan¡d¡no]-p¡r¡d¡nio;

cloruro de 1-[2-(2-(2-metoxietox¡)-etoxi)-etoxi-carbon¡lox¡metil]-4-[N-c¡ano-N"-(9-(d¡etox¡fosfino¡lox¡)-non¡l)-N- guanldlno]-piridinio;

yoduro de 1-[2-(2-(2-metox¡etoxi)-etox¡)-etox¡)-carbon¡loximet¡l]-4-[N-c¡ano-N"-(12-(ferc-but¡lox¡carbon¡lam¡no)-

dodecil)-N-guanidino]-piridinio;

cloruro de 1-[2-(2-(2-metox¡etoxl)-etoxi)-etox¡)-carbon¡lox¡met¡l]-4-[N-c¡ano-N"-(12-(ferc-but¡lox¡carbon¡lam¡no)-

dodecil)-N-guanidino]-plridinio;

cloruro de 1-[2-(2-(2-(2-metox¡etox¡)-etoxi)-etox¡)-etox¡-carbon¡lox¡metil]-4-[N-clano-N"-(12-(íerc-

butiloxicarbonilamino)-dodecil)-N-guanid¡no]-p¡r¡d¡nio'

yoduro de 1-[1-terc-butox¡carbon¡l)-4-p¡per¡diloxi-carboniloximetil]-4-[N,-ciano-N"-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N- guanidino]-pirid inio;

hidrodoruro y^ 1-[4-p¡per¡d¡lox¡-carb°n¡lox¡met¡l]-4-[N-c¡ano-N"-(6-(4-clorofenox¡)-hex¡l)-N-guan¡d¡no]-p¡r¡d¡n¡o,

héxV)-g"uan¡drmmetOXÍetOXÍ^etOXÍ^etOXÍCarb0niloxi^bencil^1,4"dihidroPiridin4iliden^NCÍanoN ^6^4clorofenoX^

Se entiende que los compuestos de la ... ,.... ,.

ópticos y diaslreoisómeros. Ademas se enSnH 6 '"°n 'ncluyen cuaiquier forma tautomenca, los compuestos que comprenden grupos bTsicoS o Tadll ^ farmacéuticamente

sus isómeros aceptables de

Los compuestos de la invención tienen la fórmula I o

en las que A, R-i, R2, R3, R4, r5i Xi X v

producen su fórmula química indicada 2 '1' ^

2, Y;

3, m, n, r y

[»]

Z son grupos cuyas identidades en cada compuesto

Al administrar el compuesto al pac'

enzimáticamente para liberar el compuesta16 e| grupo áster R3-(CH2)r(Y3)n-(CH2)m-COOCHRi- es hidrolizado

[0 activo de fórmula III:

en la que A, R2, R4, R5, Xi, X2, Yi e Y2 son como se ha indicado anteriormente, junto con el aldehido RiCHO.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

5 En el presente contexto, el término se pretende que el término "profármaco" indica un derivado de un compuesto activo que no presenta, o no presenta necesariamente, la actividad fisiológica del compuesto activo, pero que puede ser sometido a escisión enzimática, tal como hidrólisis in vivo de forma que libere el compuesto activo al administrar el profármaco. En este caso particular, el profármaco comprende el compuesto activo que es por sí mismo altamente lipofílico provisto con una cadena lateral con propiedades predominantementehidrófilas que proporcionan 10 al profármaco características de solubilidad mejoradas, haciéndole por lo tanto más adecuado para la administración parenteral en forma de una disolución o para la administración oral para obtener una biodisponibilidad mejorada Más específicamente, la cadena lateral hidrófila elegida para los compuestos de la presente invención comprende un grupo éster de fórmula R3-(CH2)r(Y3)n-(CH2)m-COOCHRi- (en la que R3, R-i, Y3, m, n y r son como... [Seguir leyendo]

1.- Un compuesto elegido entre el grupo que consiste en:

cloruro de 1-[2-(2-(2-metoxietox¡)-etox¡)-etox¡-carbon¡lox¡met¡l]-4-[N-c¡ano-N"-(6-(4-clorofenoxi)-hex¡l)-N-guan¡d¡no]- piridinio;

cloruro de 1-[2-(2-metox¡etox¡)-etox¡-carbon¡lox¡met¡l]-4-[N-c¡ano-N"-(6-(4-clorofenoxi)-hex¡l)-N-guanid¡no]-p¡r¡d¡n¡o;

cloruro de 1-[(2-metox¡etox¡)-carbon¡lox¡met¡l]-4-[N-c¡ano-N"-(6-(4-clorofenox¡)-hex¡l)-N-guanid¡no]-p¡ridinio;

yoduro de 1-[2-(2-(2-metox¡etox¡)-etoxi)-etox¡-carbon¡lox¡met¡l]-4-[N-c¡ano-N"-(6-(4-clorofenox¡)-hex¡l)-N-guanidino]- piridinio;

N-[1-(2-(2-(2-metox¡etox¡)-etox¡)-etox¡carbon¡lox¡met¡l)-1,4-d¡h¡drop¡r¡din-4-¡l¡deno]-N-c¡ano-N"-(6-(4-clorofenoxi)-

hexil)-guan¡dina;

cloruro de 1-[2-(2-(2-metox¡etox¡)-etoxi)-etox¡-carbon¡lox¡met¡l]-4-[N-c¡ano-N"-(6-(4-clorofenox¡)-hex¡l)-N-guanidino]- piridinio;

cloruro de 1-[1-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi-carboniloxi)-etil]-4-[N-ciano-N"-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N-guanidino]-piridinio;

cloruro de 1-[2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi-acetoximetil]-4-[N-ciano-N"-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N-guanidino]- piridinio;

cloruro de 1-[2-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N-ciano-N"-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N- guanidino]-piridinio;

cloruro de 1-[2-(2-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N-ciano-N"-(6-(4-clorofenoxi)- hexil)-N-guanidino]-piridinio;

cloruro de 1-[2-(2-(2-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N-ciano-N"-(6-(4-

clorofenoxi)-hexil)-N-guanidino]-piridinio;

cloruro de 1-[2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N-ciano-N"-(9-(dietoxifosfinoiloxi)-nonil)-N- guanidino]-piridinio;

yoduro de 1-[2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-carboniloximetil]-4-[N-ciano-N"-(12-(ferc-butiloxicarbonilamino)-

dodecil)-N-guanidino]-piridinio;

cloruro de 1-[2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-carboniloximetil]-4-[N-ciano-N"-(12-(ferc-butiloxicarbonilamino)-

dodecil)-N-guanidino]-piridinio;

cloruro de 1 -[2-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi-carboniloximetil]-4-[N-ciano-N"-(12-(terc-

butiloxicarbonilamino)-dodecil)-N-guanidino]-piridinio;

yoduro de 1-[1-ferc-butoxicarbonil)-4-piperidiloxi-carboniloximetil]-4-[N-ciano-N"-(6-(4-clorofenoxi)-hex¡l)-N- guanidino]-piridinio;

cloruro de 1-[4-piperidiloxi-carboniloximetil]-4-[N-ciano-N"-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N-guanidino]-piridinio, hidrocloruro; y

N-[1-(a-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxicarboniloxi)-bencil]-1,4-dihidropiridin-4-iliden]-N-ciano-N"-(6-(4-clorofenoxi)-

hexil)-guanidino.

2- Un compuesto según la reivindicación 1 que es el cloruro de 1-[2-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxi- carboniloximetil]-4-[N-ciano-N"-(6-(4-clorofenoxi)-hexil)-N-guanidino]-piridinio.

3.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, opcionalmente junto con otro u otros compuestos antineoplásicos, y opcionalmente junto con un excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

4.- Una composición según la reivindicación 3, en la que dicho(s) compuesto(s) está(n) presente(s) en dosis unitarias.

5.- Una composición según la reivindicación 3 ó 4, en la que el(los) compuesto(s) se disuelve(n) en un disolvente farmacéuticamente aceptable apropiado, elegido opcionalmente entre el grupo que consiste en agua, disolución salina isotónica, disolución isotónica de glucosa o una disolución tampón.

6.- Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 para la administración parenteral, preferiblemente para inyección o infusión intravenosa.

7.- Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en la que dlcho(s) otro(s) compuesto(s) antineoplásico(s) se elige(n) entre la lista que consiste en los derivados de S-triazina, agentes antibióticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes antimitóticos, agentes hormonales, modificadores de la respuesta biológica e inhibidores de la angiogénesis.

8.- Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7 en la que el compuesto según la reivindicación 1 ó 2 es el cloruro de 1-[2-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxl-carbon¡lox¡metil]-4-[N-ciano-N"-(6- (4-clorofenox¡)-hexil)-N-guanidino]-pirid¡n¡o, y en la que el(los) otro(s) agente(s) antlneopláslco(s) se elige(n) entre el grupo que consiste en paclitaxel, fluorouracilo, etopósido, ciclofosfamida, cisplatino, carboplatino, vincristina, gemcitabina, vinorelbina, clorambucilo, doxorubicina y melfalán.

9.- Un producto que contiene una cantidad efectiva de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 y otro u otros compuestos antineoplásicos para el uso simultáneo o secuencial en el tratamiento o la mejora de enfermedades o estados prollferatlvos.

10.- Un producto para uso según la reivindicación 9, en el que dicha enfermedad o estado proliferativo es el cáncer.

11.- Un producto para uso según la reivindicación 10, en el que dicho cáncer se elige entre el grupo que consiste en leucemia, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática crónica, mielodisplasia, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkln o llnfoma de no Hodgkin, carcinoma pulmonar de células pequeñas o no pequeñas, cáncer gástrico, intestinal o colorrectal, cáncer de próstata, ovario o mama, cáncer de cabeza, cerebro o cuello, cáncer en el tracto urinario, cáncer de riñón o de vejiga, melanoma maligno, cáncer de hígado, cáncer de útero o de páncreas.

12.- Un producto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9-11, en el que dicho otro compuesto antineoplásico se elige entre el grupo que consiste en derivados de la S-trlazIna, agentes antibióticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes antimitóticos, agentes hormonales, modificadores de la respuesta biológica e inhibidores de la angiogénesis.

13.- Un producto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9-11 en el que el compuesto según la reivindicación 1 ó 2 es el cloruro de 1-[2-(2-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-etoxi)-etoxl-carbonllox¡metil]-4-[N-ciano-N"-(6- (4-clorofenoxi)-hexil)-N-guanidino]-piridinio, y en el que dicho otro compuesto antineoplásico se elige entre el grupo que consiste en paclitaxel, fluorouracilo, etopósido, ciclofosfamida, cisplatino, carboplatino, vincristina, gemcitabina, vinorelbina, clorambucilo, doxorubicina y melfalán.

14 - Un producto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en el que dicho producto es para la administración parenteral, incluyendo intravenosamente.

15 - Uso de un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, opcionalmente junto con otro u otros compuestos antineoplásicos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la mejora de enfermedades o estados proliferativos.

16.- El uso según la reivindicación 15, en el que la enfermedad proliferativa es el cáncer.

17.- El uso según la reivindicación 16, en el que dicho cáncer se elige entre el grupo que consiste en leucemia, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática crónica, mielodisplasia, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin o linfoma de no Hodgkin, carcinoma pulmonar de células pequeñas o no pequeñas, cáncer gástrico, intestinal o colorrectal, cáncer de próstata, ovario o mama, cáncer de cabeza, cerebro o cuello, cáncer en el tracto urinario, cáncer de riñón o de vejiga, melanoma maligno, cáncer de hígado, cáncer de útero o de páncreas.

18.- El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que dicho(s) otro(s) compuesto(s) antineoplásico(s) se elige(n) entre el grupo que consiste en derivados de la S-triazina, agentes antibióticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes antimitóticos, agentes hormonales, modificadores de la respuesta biológica e inhibidores de la angiogénesis.

19.- El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18, en el que el compuesto según la reivindicación 1 ó 2 es el cloruro de 1-[2-(2-(2-(2-metox¡etox¡)-etox¡)-etox¡)-etox¡-carboniloximetil]-4-[N-ciano-N"-(6-(4-clorofenoxi)- hexil)-N-guanidino]-piridinio, y en el que dicho otro compuesto antineoplásico se elige entre el grupo que consiste en paclitaxel, fluorouracilo, etopósido, ciclofosfamida, cisplatino, carboplatino, vincristina, gemcitabina, vinorelbina, clorambucilo, doxorubicina y melfalán.

20.- El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, en el que el medicamento está previsto para la administración parenteral, incluyendo la administración intravenosa.

21.- El uso según la reivindicación 20, en el que el(los) compuesto(s) se disuelve(n) en un disolvente farmacéuticamente aceptable apropiado.

22.- El uso según la reivindicación 21, en el que dicho disolvente es agua.