Un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)**o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a la 4-cloro-2-yodopirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina, que es un producto intermedio útil para preparar compuestos de pirrolotriazina 2,4disustituidos, y a un procedimiento para fabricar dicho producto intermedio. El compuesto de la invención es un producto intermedio usado para preparar compuestos que pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer.

Antecedentes de la Invención

Las enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer, se caracterizan en general por la proliferación celular incontrolada y/o la alteración de la muerte celular programada. La proliferación celular no controlada se produce a menudo por daño genético de las rutas celulares responsables de regular las funciones celulares, tales como, el metabolismo, desarrollo del ciclo celular, adhesión celular, función vascular, apoptosis, y angiogénesis. Como resultado, un procedimiento usado en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas ha implicado el dirigirse a al menos una proteína implicada en regular las funciones celulares.

Las proteínas cinasas (PK) son una clase de proteínas que se ha identificado por tener una función importante en la regulación de las funciones celulares. Realmente, muchas enfermedades están asociadas a respuestas celulares anormales producidas por sucesos mediados por PK. Dichas enfermedades incluyen, pero sin limitar, por ejemplo, enfermedades autoinmunes, enfermedades óseas, enfermedades/trastornos inflamatorios, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con hormonas.

Las PK son un grupo grande y diverso de enzimas que se pueden dividir en grupos basados en los aminoácidos particulares (serina/treonina, tirosina, lisina e histidina) a los que se dirige cada PK. Por ejemplo, las tirosina cinasas receptoras y no receptoras se dirigen a la tirosina, mientras que las cinasas dependientes de ciclina (CDK) y las proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK) se dirigen tanto a la tirosina como a la serina/treonina.

Los ejemplos de PK incluyen, pero sin limitar, tirosina cinasas receptoras (RTK); tirosina cinasas no receptoras o tirosina cinasas celulares (CTK); serina/treonina cinasas (STK); cinasas dependientes de ciclina (CDK); y proteína cinasas activadas por mitógenos (MAPK).

Los ejemplos de RTK incluyen, pero sin limitar, RTK de tipo III, tales como, Flt3; RTK "HER", tales como receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR), HER2, HER3 y HER4; C-MET; receptor de insulina (IR); factor de crecimiento análogo a la insulina 1 (IGF-1R) y sus ligandos IGF-1 y IGF-2; receptor relacionado con el receptor de insulina (IRR); receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), tales como, PDGFRα, PDGFRβ, CSFIR, c-kit, y c-fms; cinasas de hígado fetal (flk), tales como, cinasa de hígado fetal 1 receptora de dominio de inserto de cinasa (KDR/FLK-1, VEGF-R2), flk-1R, flk-4, y tirosina cinasa de tipo fms 1 (flt-1); receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), tales como, FGFR1, FGFR2, FGFR3, y FGFR4 y ligandos FGF, tales como, FGF1, FGF2, FGF3, FGF4, FGF5, FGF6, y FGF7; receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), tales como, VEGFR1, VEGFR2 y VEGFR3; receptores de Tie, tales como por ejemplo, Tie2; y receptores de Trk, tales como, TrkA, TrkB y TrkC. Para una discusión más detallada de las RTK, véase Plowman y col., KN&P, 7(6):334-339 (1994).

Las CTK de ejemplo incluyen, pero sin limitar, cinasas Src, tales como, Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, y Yrk; cinasas Frk; cinasas Btk; cinasas Csk; cinasas Abl; cinasas ZAP70; cinasas Fes; cinasas Fps; cinasas Fak; cinasas Jak; cinasas Ack; y cinasas Kak. Para una discusión más detallada de las CTK conocidas, véase Bolen, Oncogenes, 8: 2025-2031 (1993).

Las STK de ejemplo incluyen, pero sin limitar, cinasas S6 ribosómicas p90 (RSK), tales como RSKl1p90Rsk, RSK2, RSK3, y RSK4; proteína cinasas de punto de control, tales como, CHK1 y CHK2; cinasas Aurora, tales como, aurora-A, aurora-B, y aurora-C; y glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3).

Los ejemplos de CDK incluyen, pero sin limitar, CDK1; CDK2; CDK4; CDK5; CDK6 y CDK 7; y proteínas 2 de control de la división celular (CDC2);

Los ejemplos de MAPK incluyen, pero sin limitar, MAPK 1 (ERK); MAPK3; MAPK7; MAPK 8 (JNK1); MAPK 14 (p38 α); MAPK 10; proteína cinasa JNK 3 α; proteína cinasa activada por estrés JNK 2; y MAPK 14.

En vista de la relación entre las actividades celulares relacionadas con PK y una amplia variedad de trastornos humanos, incluyendo el cáncer, y el descubrimiento de que determinados compuestos que contienen pirrolotriazina presentan actividad inhibidora de al menos una PK, se encontró que dichos compuestos que contenían pirrolotriazina eran útiles para tratar afecciones asociadas con la actividad anómala de PK.

La 2,4-dicloropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina, como producto intermedio para preparar determinados compuestos de pirrolotriazina, se describe en los documentos USSN 11/426707, presentado el 27 de junio, 2006. Los compuestos de pirrolotriazina 2,4-disustituidos se describen, por ejemplo, en las siguientes solicitudes de patente USSN 11/773,466, USSN 11/835,456, USSN 11/835,469, y PCT/US2007/083436.

El documento US 2006/0030708 se refiere a procedimientos para preparar compuestos de pirrolotriazina y describe productos intermedios de fórmula (VI):

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13 214 314

en la que X es halógeno, Res H, alquilo o arilo, Res alquilo C, Res alquilo Co

5 5 5 14 14

- C(O)ORo -C(O)Ren el que Res alquilo Cy Rpuede presentar una amplia variedad de posibilidades de sustituyentes.

5 El documento WO 2005/037838 se refiere a compuestos de pirrolo-triazina sustituidos con heteroarilo útiles como inhibidores de cinasa y describe, entre otros, el siguiente compuesto intermedio 25D:

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10 Resumen de la Invención En el presente documento se describe el compuesto de fórmula I,

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, se describe en el presente documento un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar el Compuesto A de fórmula,

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con isotiocianato de benzoilo, en un disolvente para proporcionar el Compuesto B de fórmula

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El Compuesto B se hidroliza en medio acuoso para proporcionar el Compuesto C de fórmula

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el cual se cicla para proporcionar el Compuesto D de fórmula

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El Compuesto D se puede hacer reaccionar con nitrito de n-pentilo, seguido de una fuente de haluro que contiene yodo, tal como diyodometano, para proporcionar el Compuesto E de fórmula

**(Ver fórmula)**

que se puede tratar con un agente de cloración en presencia de una base para proporcionar el Compuesto I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Descripción Detallada de la Invención

15 Las características y ventajas de la invención se pueden entender más fácilmente por los

expertos en la materia tras la lectura de la siguiente descripción detallada.

El compuesto de fórmula I también puede formar sal o sales. Los ejemplos de sal o sales ácidas de fórmula I que se puede formar con ácidos orgánicos y/o inorgánicos incluyen, pero sin limitar, por ejemplo, acetatos, tales como los formados con ácido acético o tricloroacético; adipatos; alginatos; ascorbatos; aspartatos; benzoatos; bencenosulfonatos; bisulfatos; boratos; butiratos; citratos; canforatos; canforsulfonatos; ciclopentanopropionatos; digluconatos; dodecilsulfatos; etanosulfonatos; fumaratos; glucoheptanoatos; glicerofosfatos; hemisulfatos; heptanoatos; hexanoatos; hidrocloruros; hidrobromuros; hidroyoduros; hidroxietanosulfonatos, tales como, por ejemplo, 2-hidroxietanosulfonatos; lactatos; maleatos; metanosulfonatos; naftalenosulfonatos, tales como, por ejemplo, 2-naftalenosulfonatos; nicotinatos; nitratos; oxalatos; pectinatos; persulfatos; fenilpropionatos, tales como, por ejemplo, 3-fenilpropionatos; fosfatos; picratos; pivalatos; propionatos; salicilatos; succinatos; sulfatos,...

1. Un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un procedimiento para preparar un compuesto I de fórmula,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar el Compuesto A de fórmula

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con isotiocianato de benzoilo, en un disolvente para proporcionar el Compuesto B de fórmula

**(Ver fórmula)**

hidrolizar el Compuesto B en medio acuoso para proporcionar el Compuesto C de fórmula

**(Ver fórmula)**

ciclar el Compuesto C para proporcionar el Compuesto D de fórmula

**(Ver fórmula)**

hacer reaccionar el Compuesto D con nitrito de n-pentilo, seguido de una fuente de haluro que contiene yodo, para proporcionar el Compuesto E de fórmula

**(Ver fórmula)**

y tratar el Compuesto E con un agente de cloración en presencia de una base para proporcionar el Compuesto I. 3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la fuente de haluro que 10 contiene yodo es diyodometano. 4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en el que el agente de cloración es un oxicloruro de fósforo.