Productos intermedios y su uso para la producción de derivado de benzoxazina.

Un proceso para la producción de un ácido 2-(2,3,4-trihalogenoanilin)propiónico compuesto de un solo isómeroóptico,

que comprende resolver ópticamente un compuesto representado por la siguiente fórmula:

donde cada X1, X2 y X3 representa independientemente un átomo de halógeno;

mediante el uso de una base orgánica ópticamente activa representada por la siguiente fórmula:**Fórmula**

donde arilo representa un grupo arilo que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupociano, un grupo carbamoílo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1a 6 átomos de carbono; y cada R8, R9 y R10 representan independientemente:

(1) un grupo fenilo que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomosde carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo carbamoílo o un grupo ciano;

(2) un grupo bencilo que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomosde carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo carbamoílo o un grupo ciano;

(3) un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o

(4) un átomo de hidrógeno.

Productos intermedios y su uso para la producción de derivado de benzoxazina

Campo técnico La presente invención se refiere a productos intermedios que son útiles en la producción de compuestos antibacterianos y a procesos para la producción de los mismos.

Antecedentes de la técnica El ácido (3S) - (-) 9-fluoro-3-metil-10- (4-metil-1-piperazinil) -7-oxo-2, 3-dihidro-76-pirido[1, 2, 3-de][1, 4]benzoxazin-6carboxílico (levofloxacina, LVFX: JP-A-62-252790, siendo el significado del término "JP-A" como se usa en la presente memoria “solicitud de patente japonesa publicada no examinada”)

es conocido como un excelente agente antibacteriano sintético.

Como productos intermedios en la producción de esta levofloxacina, también son útiles los compuestos representados por la fórmula (VI-a) (denominados de aquí en adelante compuestos (VI-a) ; siendo esto mismo de aplicación a los compuestos representados por otras fórmulas) :

25 (donde cada X1 y X2 representa independientemente un átomo de halógeno) .

30 Como productos intermedios para el ácido 9-fluoro-3-metil-10- (4-metil-1-piperazinil) -7-oxo-2, 3-dihidro-7Hpirido[1, 2, 3-de][1, 4]benzoxazin-6-carboxílico racémico (ofloxacina, OFLX) :

son útiles los compuestos representados por la fórmula (VI) :

(donde cada X1 y X2 representa independientemente un átomo de halógeno; y cada R5 y R6 representa independientemente un grupo alquilo) . 40 Los procesos convencionales para la producción del compuesto (VI-a) son los siguientes.

El proceso de producción publicado en la patente japonesa Nº 2.612.327 mostrado en la figura anterior tiene el problema de que se produce epimerización en condiciones básicas o ácidas y, por lo tanto, se disminuye el 5 rendimiento del (R) -NPNB ópticamente activo.

En el proceso publicado por la patente japonesa Nº 2.771.871, que es un método de reducción microbiana, es problemático purificar el producto, ya que, en buena parte, las propiedades físicas del producto no son tan diferentes de las del material de partida.

Además, el proceso publicado por la patente japonesa Nº 2.573.269 deja mucho que desear como proceso industrial, ya que se usa un costoso hidruro de metal alcalino de aciloxiboro asimétrico en el mismo como agente reductor.

Por otra parte, en el método de resolución óptica publicado en el documento JP-B-7-20946 (siendo el significado del término "JP-B" como se usa en la presente memoria “publicación de patente japonesa examinada”) , es necesario 5 investigar sobre la reutilización del isómero innecesario que se forma teóricamente en una proporción del 50 %.

El proceso de producción publicado en la patente de EE.UU. Nº 5.644.056 se refiere a una reacción de un racemato. Por lo tanto, para producir levofloxacina mediante este proceso, es necesario resolver ópticamente el producto obtenido, debiéndose racemizar o invertir el isómero innecesario. Además, la memoria descriptiva de esta patente no divulga ningún ejemplo experimental de compuesto ópticamente activo.

El proceso publicado en el documento chino (Chinese Chemical Letters Vol.6, Nº 10, 857-860 (1995) ) tiene el problema de que es necesaria una etapa adicional para la desprotección del grupo p-toluenosulfoniloxi usado como grupo protector. Además, Magnus Mantell describe un proceso para la preparación de los isómeros ópticos de ácido 15 alfa-anilinpropiónico por recristalización a partir de dos sales diastoméricas del mismo (Acta Chem. Scand. Vol. 7, Nº

1: 228-229 (1953) ) . El documento JP 50025544 describe una resolución óptica de ciertos ácidos fenilacéticos alfasustituidos con p-isopropilo usando alfa-feniletilamina o alfa-fenil-beta-p-tolil-etilamina, y el documento EP 0508307 A2 describe compuestos de amina secundaria ópticamente activos y sales de los mismos, así como su uso en un proceso de producción de compuestos carboxílicos ópticamente puros.

El documento EP 0619377 A describe la generación de benzoxazinas útiles para la síntesis de ofloxacina, levofloxacina y sus derivados.

Divulgación de la invención La presente invención se refiere a los procesos de las reivindicaciones 1 a 5 y a las sales de las reivindicaciones 6 a 13 que son útiles en los procesos mediante los cuales el compuesto (VI-a) importante como producto intermedio en la producción de levofloxacina se puede sintetizar económicamente en un corto período de tiempo y que son, por lo tanto, procesos de producción industrialmente favorables. Como resultado de estudios exhaustivos, los presentes inventores han descubierto que el objeto se puede lograr mediante la fabricación de un producto intermedio de levofloxacina de acuerdo con las siguientes rutas de síntesis, completándose así la presente invención. La siguiente figura muestra los procesos para la producción del compuesto (VI) a partir del compuesto (I) .

Se puede obtener un compuesto representado por la fórmula (III-I) :

donde R3 es un átomo de hidrógeno, mediante la reacción de un compuesto representado por la fórmula (I) :

con un compuesto representado por la fórmula (II-1) en presencia de una base:

El compuesto representado por la fórmula (III-1) se somete a un método de la presente invención que comprende resolver ópticamente este compuesto haciéndolo reaccionar con una base orgánica ópticamente activa; obteniéndose un compuesto de ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula:

El método puede comprender además esterificar este compuesto en presencia de un alcohol representado por la siguiente fórmula: 10 R7-OH, dando un compuesto de éster representado por la siguiente fórmula:

reducir este compuesto en un compuesto representado por la fórmula (IV-a) :

hacer reaccionar este compuesto con un compuesto representado por la siguiente fórmula:

,

dando un compuesto representado por la fórmula (V-a) :

y luego tratar este compuesto en presencia de una base.

Como alternativa, el método puede comprender además esterificar el compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula:

en presencia de un alcohol representado por la siguiente fórmula: R7-OH,

dando un compuesto de éster representado por la siguiente fórmula:

reducir este compuesto en un compuesto representado por la fórmula (IV-a) :

tratar este compuesto en presencia de una base, dando un compuesto representado por la fórmula (VII-a) :

y luego hacer reaccionar este compueto con un compuesto representado por la siguiente fórmula:

Se puede obtener un compuesto representado por la fórmula (III-1) :

donde R3 es un átomo de hidrógeno, mediante la reacción de un compuesto representado por la siguiente fórmula:

o por la siguiente fórmula:

con un compuesto representado por la siguiente fórmula: en presencia de un catalizador metálico en una atmósfera 30 de gas de hidrógeno, opcionalmente, en presencia de un agente deshidratante o un ácido:

CH3COCOOR3.

El compuesto representado por la fórmula (III-1) se somete a un método de la presente invención que comprende 35 resolver ópticamente este compuesto mediante la reacción con una base orgánica ópticamente activa; obteniéndose

un compuesto de ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula:

El método puede comprender además esterificar este compuesto en presencia de un alcohol representado por la siguiente fórmula: R7-OH , 10 dando un compuesto de éster representado por la siguiente fórmula:

reducir el compuesto en un compuesto representado por la fórmula (IV-a) :

hacer reaccionar este compuesto con un compuesto representado por la siguiente fórmula:

, dando un compuesto representado por la fórmula (V-a) :

y luego tratar este compuesto en presencia de una base.

Como alternativa, el método puede comprender además esterificar el compuesto de ácido carboxílico representado 30 por la fórmula:

en presencia de un alcohol representado por la siguiente fórmula: R7-OH ,

dando un compuesto de éster representado por la siguiente fórmula:

reducir el compuesto en un compuesto representado por la fórmula (IV-a) :

tratar este compuesto en presencia de una base, dando un compuesto representado por la fórmula (VII-a) :

y luego hacer reaccionar este compuesto con un compuesto representado por la siguiente fórmula:

En cada una de las fórmulas anteriores, cada X1, X2 y X3 representa independientemente un átomo de halógeno; R1 representa un grupo saliente; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; R4... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la producción de un ácido 2- (2, 3, 4-trihalogenoanilin) propiónico compuesto de un solo isómero óptico, que comprende resolver ópticamente un compuesto representado por la siguiente fórmula:

donde cada X1, X2 y X3 representa independientemente un átomo de halógeno;

donde arilo representa un grupo arilo que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo 10 ciano, un grupo carbamoílo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y cada R8, R9 y R10 representan independientemente:

(1) un grupo fenilo que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 15 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo carbamoílo o un grupo ciano;

(2) un grupo bencilo que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo carbamoílo o un grupo ciano;

(3) un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o 20 (4) un átomo de hidrógeno.

2. un proceso para la producción de un ácido 2- (2, 3, 4-trihalogenoanilin) propiónico compuesto de un solo isómero óptico, que comprende tratar un compuesto representado por la siguiente fórmula:

donde cada X1, X2 y X3 representa independientemente un átomo de halógeno; con una base orgánica ópticamente activa, dando una sal diastereomérica de uno de los isómeros ópticos del ácido 2- (2, 3, 4-trihalogenoanilin) propiónico y la base orgánica ópticamente activa y, seguidamente, tratar la sal diastereomérica con un ácido;

donde arilo representa un grupo arilo que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carbamoílo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y cada R8, R9 y R10 representan independientemente: 35

(1) un grupo fenilo que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo carbamoílo o un grupo ciano;

(2) un grupo bencilo que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6

átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo carbamoílo o un grupo ciano;

(3) un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o

(4) un átomo de hidrógeno.

3. El proceso según lo reivindicado en la reivindicación 1 o 2, donde la base orgánica ópticamente activa es 1

feniletilamina. 5

4. El proceso según lo reivindicado en la reivindicación 1 o 2, donde la base orgánica ópticamente activa es 1- (ptolil) etilamina.

5. El proceso según lo reivindicado en la reivindicación 1 o 2, donde la base orgánica ópticamente activa es 1-fenil-210 (tolil) etilamina.

6. Una sal de un compuesto de ácido carboxílico representada por la siguiente fórmula:

donde cada X1, X2 y X3 representa independientemente un átomo de halógeno; y una base orgánica ópticamente activa representada por la siguiente fórmula:

donde arilo representa un grupo arilo que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo 20 ciano, un grupo carbamoílo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y cada R8, R9 y R10 representan independientemente:

(1) un grupo fenilo que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 25 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo carbamoílo o un grupo ciano;

(2) un grupo bencilo que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo carbamoílo o un grupo ciano;

(3) un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o 30 (4) un átomo de hidrógeno.

7. Una sal de un compuesto representado por la siguiente fórmula:

donde cada X1, X2 y X3 representa independientemente un átomo de halógeno; 35

donde arilo representa un grupo arilo que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carbamoílo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 40 a 6 átomos de carbono; y cada R8, R9 y R10 representan independientemente:

(1) un grupo fenilo que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo carbamoílo o un grupo ciano;

(2) un grupo bencilo que tiene opcionalmente un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo nitro, un grupo carbamoílo o un grupo ciano;

(3) un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o 5 (4) un átomo de hidrógeno.

8. La sal según lo reivindicado en la reivindicación 6 o 7, donde la base orgánica ópticamente activa es 1feniletilamina.

9. La sal según lo reivindicado en la reivindicación 8, 1-feniletilamina es (R) - (+) -1-feniletilamina.

10. La sal según lo reivindicado en la reivindicación 6 o 7, donde la base orgánica ópticamente activa es 1- (ptolil) etilamina.

11. La sal según lo reivindicado en la reivindicación 10, donde la 1- (p-tolil) etilamina es (R) - (+) -1- (p-tolil) etilamina.

12. La sal según lo reivindicado en la reivindicación 6 o 7, donde la base orgánica ópticamente activa es 1-fenil-2- (ptolil) etilamina.

13. La sal según lo reivindicado en la reivindicación 12, donde la 1-fenil-2- (p-tolil) etilamina es (S) - (+) -1-fenil-2- (ptolil) etilamina.