Producto de ácido hialurónico seco y aglomerado.

Producto que comprende ácido hialurónico o una sal del mismo, el cual producto se seca y se aglomera.

Producto de ácido hialurónico seco y aglomerado.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un producto seco y aglomerado que comprende ácido hialurónico o una sal del mismo, al igual que a varias composiciones y artículos comprendiendo el producto o composiciones de la invención, métodos de producción del producto de la invención, y usos del mismo.

ANTECEDENTES

Los heteropolisacáridos más abundantes del cuerpo son los glicosaminoglicanos. Los glicosaminoglicanos son polímeros de carbohidratos de cadena recta que consisten en la repetición de unidades de disacárido (sólo el queratán sulfato está ramificado en la región del núcleo del carbohidrato) . Las unidades de disacárido generalmente comprenden, como una primera unidad sacárida, uno de dos azúcares modificados N-acetilgalactosamina (GalNAc) o Nacetilglucosamina (GlcNAc) . La segunda unidad es normalmente un ácido urónico, tal como ácido glucurónico (GlcUA) o iduronato.

Los glicosaminoglicanos son moléculas cargadas negativamente, y tienen una conformación extendida que confiere alta viscosidad cuando está en solución. Los glicosaminoglicanos se localizan principalmente en la superficie de las células o en la matriz extracelular. Los glicosaminoglicanos también tienen una baja compresibilidad en solución y, como resultado, son ideales como fluido de lubrificación fisiológica, por ejemplo, articulaciones. La rigidez de los glicosaminoglicanos proporciona integridad estructural a las células y proporciona vías de paso entre células, permitiendo la migración celular. Los glicosaminoglicanos de mayor importancia fisiológica son hialuronano, sulfato de condroitina, heparina, sulfato de heparano, dermatán sulfato, y queratán sulfato. La mayoría de los glicosaminoglicanos se enlazan covalentemente a una proteína de núcleo proteoglicano a través de estructuras de oligosacárido específicas. El hialuronano forma agregados grandes con ciertos proteoglicanos, pero es una excepción ya que las cadenas de carbohidratos libres forman complejos no covalentes con proteoglicanos.

Se han identificado numerosos papeles del hialuronano en el cuerpo (véase, Laurent T.C. y Fraser J. R. E., 1992, FASEB J. 6: 2397-2404; y Toole B.P., 1991, "Proteoglycans and hyaluronan in morphogenesis and differentiation." en: Cell Biology of the Extracellular Matrix, pp. 305-341, Hay E. D., ed., Plenum, New York) . El hialuronano está presente en el cartílago hialino, líquido sinovial de las articulaciones, y tejido de la piel, tanto dermis como epidermis. Se sospecha también que el hialuronano juega un papel en numerosas funciones fisiológicas, tales como adhesión, desarrollo, motilidad celular, cáncer, angiogénesis, y cicatrización de una herida. Debido a las propiedades biológicas y físicas únicas del hialuronano, se emplea en la cirugía ocular y de articulaciones y se está evaluando en otros procedimientos médicos.

Los términos "hialuronano" o "ácido hialurónico" se usan en la bibliografía para significar polisacáridos ácidos con pesos moleculares diferentes constituidos por residuos de los ácidos D-glucurónico y N-acetil-D-glucosamina, que existen de forma natural en las superficies celulares, en las sustancias extracelulares básicas del tejido conjuntivo de vertebrados, en el líquido sinovial de las articulaciones, en el fluido endobulbar del ojo, en el tejido de cordón umbilical humano y en las crestas de gallo.

El término "ácido hialurónico" de hecho se utiliza normalmente para representar una serie entera de polisacáridos con residuos alternantes de ácido D-glucurónico y N-acetil-D-glucosamina con pesos moleculares variables, o incluso las fracciones degradadas del mismo, y éste por lo tanto asemejaría más correcto a usar el término plural de "ácidos hialurónicos". El término singular será utilizado, no obstante, de todas formas en esta descripción; además, la abreviatura "HA" será utilizada frecuentemente en lugar de este término colectivo.

HA juega un papel importante en el organismo biológico, como soporte mecánico para las células de muchos tejidos, como la piel, tendones, músculos y cartílago, es un componente principal de la matriz intercelular. HA tiene también otros papeles importantes en los procesos biológicos, tales como el humedecimiento de tejidos, y lubricación.

HA se puede extraer de los tejidos naturales anteriormente mencionados, aunque actualmente se prefiere prepararlo por métodos microbiológicos para minimizar el riesgo potencial de transferir agentes infecciosos, y para aumentar la uniformidad del producto, la calidad y la disponibilidad.

HA y sus fracciones de diferentes tamaños moleculares y las respectivas sales derivadas se han utilizado como medicamentos, especialmente en el tratamiento de artropatías, como agente auxiliar y/o sustituto para órganos naturales y tejidos, especialmente en oftalmología y cirugía cosmética, y como agentes en preparaciones cosméticas. Los productos de hialuronano también han sido desarrollados para el uso en el ortopedia, reumatología, y dermatología.

HA también se puede usar como aditivo para varios materiales poliméricos usados para artículos quirúrgicos y sanitarios, tales como poliuretanos, poliésteres etc. haciendo que estos materiales sean biocompatibles.

Los materiales que comprenden ácido hialurónico o sales derivadas se conocen en la técnica y son ampliamente utilizados en el sector del cuidado de salud, por ejemplo, en oftalmología, en el tratamiento de la osteoartritis, al igual que en las industrias farmacéuticas y de cosméticos. Estos materiales idealmente se venden, se transportan, y se almacenan en forma seca. No obstante, productos secos que comprenden ácido hialurónico o sales derivadas se disuelven notoriamente lentamente. El tiempo que tarda un producto de HA seco en disolverse completamente es un parámetro importante, especialmente en la industria del cuidado de la salud, por lo tanto es de un interés considerable minimizar el tiempo de disolución total, es decir, el tiempo que se tarda en dispersar y solubilizar un producto de HA seco. Esta invención es útil para la fabricación de productos de disolución rápida de ácido hialurónico o sales derivadas, y materiales solubles en agua formadores de geles similares.

El documento GB 2 218 429 divulga un proceso para producir ácido hialurónico en forma de polvo fino o hialuronato de sodio que comprende la suspensión del ácido hialurónico o hialuronato de sodio en un solvente orgánico, la trituración de la suspensión con un molino en húmedo, la eliminación del solvente orgánico, y el secado del ácido hialurónico molido o hialuronato de sodio.

El documento US 4, 754, 027 divulga un proceso para preparar un producto particulado de goma guar aglomerada con un tamaño de partícula en el rango de 0, 5 a 3 milímetros.

El documento WO 02/09787 divulga un proceso para la fabricación de microesferas de ácido hialurónico donde una dispersión o solución coloidal de ácido hialurónico se pulveriza para formar físicamente microesferas de un tamaño deseado.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Un problema a resolver por la presente invención es cómo proporcionar un producto de HA seco altamente hidrosoluble.

La presente invención muestra que la aglomeración de un producto de HA seco mejora enormemente la solubilidad del producto, consiguiendo así una disolución muy rápida en un solvente acuoso, que es preferiblemente agua o agua salina.

Por consiguiente, en un primer aspecto, la invención se refiere a un producto que comprende ácido hialurónico o una sal del mismo, el cual se seca y se aglomera, preferiblemente se seca y se aglomera como se describe aquí.

En un segundo aspecto, la invención se refiere a una composición que comprende un producto tal y como se define en el primer aspecto, y una sustancia activa, preferiblemente la sustancia activa es un agente farmacológicamente activo.

Un tercer aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que incluye una cantidad eficaz de un producto tal y como se define en el primer aspecto, junto con un portador, excipiente o eluyente farmacéuticamente aceptable.

Un cuarto aspecto se refiere a una composición farmacéutica que incluye una cantidad eficaz de un producto tal y como se define en el primer aspecto como vehículo, junto con un agente farmacológicamente activo.

Un quinto aspecto se refiere a un artículo cosmético que comprende como sustancia activa una cantidad eficaz de un producto tal y como se define en el primer aspecto o una composición tal y como se define en cualquiera de los aspectos segundo, tercero, o cuarto.... [Seguir leyendo]

1. Producto que comprende ácido hialurónico o una sal del mismo, el cual producto se seca y se aglomera.

2. Producto según la reivindicación 1, donde el ácido hialurónico o sal del mismo se produce por recombinación, preferiblemente por una bacteria Gram positiva, más preferiblemente por una bacteria del género Bacillus.

3. Producto según la reivindicación 1 o 2, donde el ácido hialurónico o sal del mismo tiene un peso molecular situado en el rango entre 300 000 y 3 000 000, preferiblemente en el rango entre 400 000 y 2 500 000, más preferiblemente en el rango entre 500 000 y 2 000 000 y de la forma más preferible en el rango entre 600 000 y 1 800 000.

4. Producto según la reivindicación 1 o 2, donde el ácido hialurónico o sal del mismo tiene un peso molecular medio bajo en el rango entre 10 000 y 800 000 Da; preferiblemente en el rango entre 20 000 y 600 000 Da; más preferiblemente en el rango entre 30 000 y 500 000 Da; incluso más preferiblemente en el rango entre 40 000 y 400 000 Da; y de la forma más preferible en el rango entre 50 000 y 300 000 Da.

5. Producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, que comprende una sal inorgánica de ácido hialurónico, preferiblemente hialuronato de sodio, hialuronato de potasio, hialuronato de amonio, hialuronato de calcio, hialuronato de magnesio, hialuronato de zinc, o hialuronato de cobalto.

6. Producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, que comprende ácido hialurónico entrecruzado o sal del mismo, preferiblemente el ácido hialurónico se entrecruza con ácido bórico, y más preferiblemente el ácido hialurónico entrecruzado comprende ésteres de borato.

7. Producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, que comprende menos de un 5% de humedad, preferiblemente menos de un 2%, y de la forma más preferible menos de un 1% de humedad, como se determina aquí.

8. Producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, que tiene un tamaño de partícula cuyo percentil 50, D50, está situado entre 10 y 1000 micras, preferiblemente entre 100 y 1000 micras, más preferiblemente entre 150 y 900 micras, e incluso más preferiblemente entre 200 y 800 micras, determinado por medición de difracción láser de las partículas suspendidas en isopropanol.

9. Producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, que tiene una dispersabilidad inferior a 30 minutos en un solvente acuoso, preferiblemente menos de 20 minutos, más preferiblemente menos de 15 minutos, más preferiblemente menos de 10 minutos, más preferiblemente menos de 5 minutos, más preferiblemente menos de 3 minutos, más preferiblemente menos de 2 minutos, y de la forma más preferible menos de 1 minuto, como se determina aquí.

10. Producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, que tiene una solubilidad inferior a 60 minutos en un solvente acuoso, preferiblemente menos de 45 minutos, más preferiblemente menos de 40 minutos, incluso más preferiblemente menos de 35 minutos, 30 minutos, 25 minutos, 20 minutos, 15 minutos, 10 minutos, y de la forma más preferible menos de 5 minutos, como se determina aquí.

11. Producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10, que también comprende una sustancia activa.

12. Producto según la reivindicación 11, donde la sustancia activa es una sustancia farmacológicamente activa.

13. Producto según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 12, que también comprende un excipiente hidrosoluble, preferiblemente lactosa.

14. Composición que comprende un producto tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13 y una sustancia activa, preferiblemente la sustancia activa es un agente farmacológicamente activo.

15. Composición según la reivindicación 14, que también comprende un excipiente hidrosoluble, preferiblemente lactosa.

16. Composición farmacéutica que incluye una cantidad eficaz de un producto tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13, junto con un portador, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

17. Composición farmacéutica que incluye una cantidad eficaz de un producto tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13 como vehículo, junto con un agente farmacológicamente activo.

18. Artículo cosmético que comprende como sustancia activa una cantidad eficaz de un producto tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 -13 o una composición tal y como se define en cualquiera de las reivindicacione.

14. 17.

19. Artículo sanitario, médico o quirúrgico que comprende un producto tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13 o una composición tal y como se define en cualquiera de las reivindicacione.

14. 17 preferiblemente el artículo es un pañal, una compresa, una esponja quirúrgica, una esponja de cicatrización de una herida, o una parte comprendida en un apósito u otro material de vendaje de heridas.

20. Cápsula de medicamento o microcápsula que comprende un producto tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13 o una composición tal y como se define en cualquiera de las reivindicacione.

14. 17.

21. Método para producir un producto seco y aglomerado que comprende ácido hialurónico o una sal del mismo, el método incluye las etapas de:

a) secado de un producto que comprende ácido hialurónico o una sal del mismo; y

b) aglomeración del producto seco,

donde el paso de aglomeración se realiza utilizando un lecho fluidizado o una mezcla agua-solvente.

22. Método según la reivindicación 21, donde el ácido hialurónico o sal del mismo se produce por recombinación, preferiblemente por una bacteria Gram positiva, más preferiblemente por una bacteria del género Bacillus.

23. Método según la reivindicación 21 o 22, donde el ácido hialurónico o derivado de sal tiene un peso molecular situado en el rango entre 300 000 y 3 000 000 preferiblemente en el rango entre 400 000 y 2 500 000, más preferiblemente en el rango entre 500 000 y 2 000 000 y de la forma más preferible en el rango entre 600 000 y 1 800 000.

24. Método según la reivindicación 21 o 22, donde el ácido hialurónico o sal del mismo tiene un peso molecular medio bajo en el rango entre 10 000 y 800 000 Da; preferiblemente en el rango entre 20 000 y 600 000 Da; más preferiblemente en el rango entre 30 000 y 500 000 Da; incluso más preferiblemente en el rango entre 40 000 y 400 000 Da; y de la forma más preferible en el rango entre 50 000 y 300 000 Da.

25. Método según cualquiera de las reivindicacione.

21. 24, donde el producto comprende una sal inorgánica de ácido hialurónico, preferiblemente hialuronato de sodio, hialuronato de potasio, hialuronato de amonio, hialuronato de calcio, hialuronato de magnesio, hialuronato de zinc, o hialuronato de cobalto.

26. Método según cualquiera de las reivindicacione.

21. 25, donde el producto comprende ácido hialurónico entrecruzado o una sal del mismo, preferiblemente el ácido hialurónico se entrecruza con ácido bórico, y más preferiblemente el ácido hialurónico entrecruzado comprende ésteres de borato.

27. Método según cualquiera de las reivindicacione.

21. 26, donde el paso de secado se realiza utilizando un secador de pulverización o un atomizador giratorio, preferiblemente un secador de pulverización de boquilla de dos fluidos (TwoFluid-Nozzle, TFN) .

28. Método según la reivindicación 27, donde el secado por pulverización se realizó utilizando un secador de pulverización TFN y los siguientes rangos de condiciones:

Temperatura de entrada.

100. 200 °C Temperatura de salida.

40. 90 °C Presión de atomización de boquilla.

2. 10 bar Temperatura del aire de boquilla.

40. 100 °C Temperatura de alimentación.

40. 100 °C

29. Método según la reivindicación 21, donde la temperatura de entrada del lecho fluidizado se encuentra en el rango d.

30. 80 °C, y donde la solución acuosa del polvo se pulveriza en el polvo seco a un ritmo correspondiente a una temperatura de salida d.

25. 50 °C.

30. Método según la reivindicación 21, donde el paso de aglomeración se realiza utilizando una mezcla agua-solvente con una proporción de agua-solvente comprendida entre 0:100 y 50:50, y más preferiblemente con una proporción de agua-solvente entre 0:100 y 20:80.

31. Método según la reivindicación 30, donde el solvente es un alcohol, preferiblemente isopropanol.

32. Método según cualquiera de las reivindicacione.

21. 29, donde el secado y aglomeración se realiza en un paso, preferiblemente utilizando un secador de pulverización fluidizado.

33. Uso de un producto tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una composición tal y como se define en cualquiera de las reivindicacione.

14. 17 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la osteoartritis.

34. Uso de un producto tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una composición tal y como se define en cualquiera de las reivindicacione.

14. 17 para la producción de un medicamento para un tratamiento oftalmológico.

35. Uso de un producto tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una composición tal y como se define en cualquiera de las reivindicacione.

14. 17 para la producción de un medicamento para el tratamiento contra el cáncer.

36. Uso de un producto tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una composición tal y como se define en cualquiera de las reivindicacione.

14. 17 para la producción de un medicamento para el tratamiento de una herida.

37. Uso de un producto tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una composición tal y como se 15 define en cualquiera de las reivindicacione.

14. 17 para la producción de un medicamento para la angiogénesis.

38. Uso de un producto tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una composición tal y como se define en cualquiera de las reivindicacione.

14. 17 para la producción de un hidratante.

39. Uso de un producto tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-13 o una composición tal y como se define en cualquiera de las reivindicacione.

14. 17 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la pérdida capilar o calvicie.