Procesos para la preparación de derivados del ácido 1-(2-halobifenil-4-il)-ciclopropanocarboxílico.
Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula (IA) **Fórmula**
en donde R representa uno o más grupos independientemente seleccionados de átomos de halógeno;
y sales farmacéuticamente aceptables de estos,
dicho proceso comprende las siguientes etapas:
(i) reaccionar un compuesto de la Fórmula (IV) **Fórmula**
en donde X' se selecciona de cloro, bromo, yodo y un grupo triflato (CF3SO3) con 1,2-dibromoetano para formar un compuesto de la Fórmula (V) **Fórmula**
(ii) acoplar un compuesto de la Fórmula (V) con un compuesto de la Fórmula (VI) **Fórmula**
en donde R es como se definió anteriormente para formar un compuesto de la Fórmula (VII); **Fórmula**
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/004481.
Solicitante: CHIESI FARMACEUTICI S.P.A..
Nacionalidad solicitante: Italia.
Dirección: VIA PALERMO, 26/A 43100 PARMA ITALIA.
Inventor/es: PIVETTI,FAUSTO, FORNARETTO,MARIA GIOIA, RE,MARCO.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C253/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 253/00 Preparación de nitrilos de ácidos carboxílicos (de cianógeno o sus compuestos C01C 3/00). › por reacción de cianuros con compuestos que contienen halógenos, con sustitución de átomos de halógeno por grupos ciano.
- C07C253/30 C07C 253/00 […] › por reacciones que no implican la formación de grupos ciano.
- C07C255/35 C07C […] › C07C 255/00 Nitrilos de ácidos carboxílicos (cianógeno o sus compuestos C01C 3/00). › estando la estructura carbonada sustituida por átomos de halógeno o por grupos nitro o nitroso.
- C07C255/46 C07C 255/00 […] › a átomos de carbono de ciclos no condensados.
- C07C51/09 C07C […] › C07C 51/00 Preparación de ácidos carboxílicos o sus sales, haluros o anhídridos. › a partir de lactonas o de ésteres de ácidos carboxílicos (saponificación de ésteres de ácidos carboxílicos C07C 27/02).
- C07C61/40 C07C […] › C07C 61/00 Compuestos que tienen grupos carboxilo unidos a átomos de carbono de ciclos distintos a los ciclos aromáticos de seis miembros. › conteniendo átomos de halógeno.
PDF original: ES-2437163_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Procesos para la preparación de derivados del ácido 1- (2-halobifenil-4-il) -ciclopropanocarboxílico
CAMPO TÉCNICO
La invención se relaciona con un proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula (IA) :
Los compuestos son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tal como la enfermedad de Alzheimer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo caracterizado desde un punto de vista histopatológico por una presencia difusa de placas neuríticas extracelulares y perivasculares y ovillos neurofibrilares intracelulares en la parénquima cerebral de los pacientes de Alzheimer.
Las placas neuríticas están compuestas principalmente de agregados de una proteína con 39-43 residuos de aminoácido conocidos como β-amiloide (βA) , y, dependiendo del número de aminoácidos, Aβ39, Aβ40, Aβ42 y Aβ43.
Se han reportado compuestos que pueden reducir la producción de la mayor parte de las isoforma neurotóxica de β
amiloide, principalmente la forma que contiene 42 aminoácidos (Aβ42) , a través de su interacción con un complejo enzimático macromolecular/multiproteína con actividad aspartil-proteasa, conocida como γ-secretasa.
WO 2004/074232 describe derivados del ácido 1- (2-halobifenil-4-il) -ciclopropanocarboxílico de la Fórmula (I) capaces de modular la actividad de la γ-secretasa sin afectar otros procesos metabólicos importantes tales como la actividad de las enzimas ciclooxigenasas.
R se define más abajo, y X es preferentemente flúor.
La etapa intermedia clave de preparación de dichos compuestos es la reacción de Suzuki entre un ácido fenilborónico adecuado o un éster del mismo con un ácido 3, 4-dihalo-ciclopropanocarboxílico, preferentemente un ácido 3-fluoro-4-halo-ciclopropanocarboxílico.
En WO 2004/074232, el ácido 3-fluoro-4-halo-ciclopropanocarboxílico puede obtenerse comenzando a partir de 3fluoro-4-halo-tolueno que se transforma en el bromuro de bencilo correspondiente por bromación por radicales en tetracloruro de carbono (CCl4) ; el bromuro resultante se transforma en el 3-fluoro-4-halofenilacetonitrilo; el último reacciona con 1, 2-dibromoetano para dar el 3-fluoro-4-halo-fenilciclopropanonitrilo correspondiente que se hidroliza 45 finalmente al 3-fluoro-4-halo-ciclopropanocarboxílico deseado.
Sin embargo, el proceso descrito en WO 2004/074232 proporciona un a bajo rendimiento general (12-14%) y sufre de severas restricciones para el uso industrial.
Particularmente, la reacción final de acoplamiento de Suzuki tiene un pobre rendimiento y el producto resultante es difícil de purificar por cristalización sin una pérdida de rendimiento. La cromatografía en gel de sílice se usó para dicha purificación, pero el escalado de la cromatografía en gel de sílice es tediosa y requiere grandes volúmenes de solventes.
Además, la etapa de bromación por radicales usada para la preparación del derivado de bromuro de bencilo da una 10 cantidad significativa de el subproducto bis-halogenado, perjudicial para su rendimiento, e involucra el uso de CCl4 que es muy tóxico y además un gas que agota el ozono y de efecto invernadero.
La presente invención concierne a un proceso para la preparación de derivados de ácido 1- (2-halobifenil-4-il) ciclopropanocarboxílico de la Fórmula (IA) , en donde el átomo de halógeno es flúor, el cual no tiene todas las 15 desventajas antes mencionadas.
El objetivo de la presente invención se alcanza principalmente llevando a cabo la reacción de Suzuki en el derivado de nitrilo antes de la hidrólisis al derivado de ácido carboxílico correspondiente.
Además, se han introducido diferentes condiciones para mejorar el rendimiento de las otras etapas, particularmente la etapa de bromación por radicales.
El proceso de la invención resultó ser más eficiente, especialmente para producción a gran escala, proporcionando un rendimiento superior de los compuestos de la Fórmula (IA) con alta pureza química sin necesidad de una etapa 25 de purificación cromatográfica
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (IA)
en donde R representa uno o más grupos independientemente seleccionados de:
• átomos de halógeno, preferentemente cloro; y sales farmacéuticamente aceptables de este dicho proceso que comprende las siguientes etapas de acuerdo con el Esquema de reacción 1:
i) reaccionar un compuesto de la Fórmula (IV) en donde X' es cloro, bromo, yodo o un grupo triflato (CF3SO3) , preferentemente bromo, con 1, 2-dibromoetano para formar un compuesto de Fórmula (V) ;
ii) acoplar un compuesto de la Fórmula (V) con un compuesto de la Fórmula (VI) en donde R es como se definió anteriormente para formar un compuesto de la Fórmula (VII) ; e 45 iii) hidrolizar un compuesto de la Fórmula (VII) para obtener un compuesto de la Fórmula (I)
Preferentemente, la invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (IA) en donde R es cloro. Con mayor preferencia, la invención proporciona un proceso para la preparación del ácido 1- (3', 4'-dicloro-2
fluoro[1, 1'-bifenilo]-4-il) -ciclopropanocarboxílico de la Fórmula Dicho compuesto también se ha referido con el código CHF 5074.
La invención concierne además a un proceso para preparar una composición farmacéutica, dicho proceso comprende las etapas (i) - (iii) y una etapa adicional que comprende mezclar uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
DEFINICIONES
El término "átomos de halógeno" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales obtenidas por la reacción del compuesto principal, en forma de ácido, con una base orgánica o inorgánica para formar una sal aprobada para uso humano, por ejemplo, sal de sodio, potasio, calcio, magnesio, y amonio.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (IA) en donde R es como se definió anteriormente, dicho proceso comprende las etapas del Esquema de reacción 1.
Cualquier compuesto de la Fórmula (IV) , con X' seleccionado del grupo que consiste de cloro, bromo, yodo y un grupo GF3SO3 (triflato) , que se encuentra comercialmente disponible, puede usarse como material de partida.
Preferentemente, el compuesto en donde X' es bromo se usa como material de partida.
En la primera etapa (etapa i) , el compuesto de la Fórmula (IV) reacciona con 1, 2-dibromoetano para formar un compuesto de la Fórmula (V) en donde X' es como se definió anteriormente.
De manera favorable, la etapa (i) puede realizarse en un solvente orgánico tal como etanol o acetonitrilo o mezclas de estos con agua.
Preferentemente, dicha etapa de ciclopropanación se lleva a cabo como una reacción de catálisis con transferencia de fase en presencia de NaOH concentrado y cloruro de tetrabutilamonio (TBAC) o bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) . La concentración de NaOH puede estar ventajosamente en el intervalo de 30 a 50% p/v.
La temperatura en la etapa (i) puede mantenerse preferentemente de aproximadamente 20°C a aproximadamente 50°C.
Generalmente, el compuesto de la Fórmula (V) , que es preferentemente 4-bromo-3-fluorofenilciclopropanonitrilo, se obtiene con un rendimiento mayor que 80%, preferentemente igual a o mayor que 90%.
Opcionalmente, el compuesto obtenido puede purificarse adicionalmente por cristalización antes de su uso en la siguiente etapa del proceso de acuerdo con los procedimientos estándar.
En la segunda etapa (etapa ii) , el compuesto de la Fórmula (V) , reacciona con un ácido fenil borónico de la Fórmula (VI) en donde R representa uno más grupos independientemente seleccionados de átomos de halógeno, preferentemente cloro.
Preferentemente, la reacción, conocida como reacción de Suzuki o reacción de Miyaura-Suzuki, se lleva a cabo usando 4-bromo-3-fluoro-fenilciclopropanonitrilo como el compuesto de la Fórmula (V) y ácido 3, 4-diclorofenilborónico como el compuesto de la Fórmula (VI) .
Dicha reacción, que se basa en un catalizador de paladio, puede realizarse además usando ésteres alquil borónicos en lugar de ácidos borónicos. De manera favorable, cualquier catalizador de paladio tal como, por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina) paladio [Pd (PPh) 3], paladio sobre carbón activado conocido también como paladio sobre carbono (Pd/C)... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula (IA)
en donde R representa uno o más grupos independientemente seleccionados de átomos de halógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de estos,
dicho proceso comprende las siguientes etapas:
(i) reaccionar un compuesto de la Fórmula (IV)
en donde X' se selecciona de cloro, bromo, yodo y un grupo triflato (CF3SO3) con 1, 2-dibromoetano para formar un compuesto de la Fórmula (V)
(ii) acoplar un compuesto de la Fórmula (V) con un compuesto de la Fórmula (VI)
en donde R es como se definió anteriormente para formar un compuesto de la Fórmula (VII) ;
iii) hidrolizar un compuesto de la Fórmula (VII) para obtener un compuesto de la Fórmula (IA) .
2. El proceso como se reivindica en la reivindicación 1, en donde X' es bromo.
3. El proceso como se reivindica en la reivindicación 1 o 2 que además comprende las etapas de aislar y 10 cristalizar el compuesto de la Fórmula (IA) .
4. El proceso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde la etapa (ii) se realiza en presencia de un catalizador de paladio seleccionado de tetrakis (trifenilfosfina) paladio, paladio sobre carbón activado, paladio sobre alúmina, y una mezcla de Pd (OCOCH3) 2 y trifenilfosfina (PPh3) .
5. El proceso como se reivindica en la reivindicación 4 en donde el catalizador de paladio es una mezcla de Pd (OCOCH3) 2 y PPh3 1:2 p/p .
6. El proceso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende además 20 las etapas de i) someter un compuesto de la Fórmula (II) ,
en donde X' es como se definió anteriormente, a bromación por radicales para formar un compuesto de la Fórmula (III) ;
ii) transformar el compuesto de la Fórmula (III) en el derivado de nitrilo correspondiente de la Fórmula (IV) .
7. El proceso como se reivindica en la reivindicación 6, en donde la etapa de bromación se realiza con N
bromosuccinimida en presencia de una cantidad catalítica de peróxido de benzoílo usando acetonitrilo como 35 un solvente.
8. El proceso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el átomo de halógeno es cloro
9. El proceso como se reivindica en la reivindicación 7 en donde el compuesto de la Fórmula (1A) es ácido 1 (3', 4'-dicloro-2-fluoro[1, 1'-bifenilo]-4-il) -ciclopropanocarboxílico.
5 10. El proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende las etapas (i) - (iii) de la reivindicación 1 y una etapa adicional que comprende la mezcla de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
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