Procesos para la preparación de compuestos útiles como inhibidores del SGLT.

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (XVIII - S)

que comprende

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVI - S),

en la que Q2 es bromo, cloro o yodo, con un reactivo de magnesio, en un disolvente orgánico, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XVII - S), en la que Q3 es la correspondiente especie de Grignard;

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XV - S) con el compuesto de fórmula (XVII - S) en presencia de un catalizador de Ni o Pd, en un disolvente orgánico, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XVIII - S).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/063503.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V..

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE BELGICA.

Inventor/es: BROECKX, RUDY, LAURENT, MARIA, FILLIERS,WALTER FERDINAND MARIA, HATSUDA,MASANORI, NIESTE,PATRICK HUBERT J, YOSHINAGA,MASAHIKO, YADA,MITSUHIRO, TELEHA,CHRISTOPHER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C1/00 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › Preparación de hidrocarburos a partir de uno o varios compuestos, cuando alguno de ellos no es un hidrocarburo.
  • C07D309/10 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 309/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo, no condensados con otros ciclos. › Atomos de oxígeno.
  • C07H13/04 C07 […] › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 13/00 Compuestos que contienen radicales sacárido esterificados por ácido carbónico o sus derivados, o por ácidos orgánicos, p. ej. ácidos fosfónicos. › que tienen los radicales carboxilo esterificantes unidos a átomos de carbono acíclicos.
  • C07H7/04 C07H […] › C07H 7/00 Compuestos que contienen radicales no sacárido unidos a radicales sacáridos por un enlace carbono-carbono. › Radicales carbocíclicos.

PDF original: ES-2399959_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Procesos para la preparación de compuestos útiles como inhibidores del SGLT

Campo de la invención La presente invención está dirigida a un nuevo proceso para la preparación de compuestos útiles como intermedios en la síntesis de compuestos con actividad inhibidora del transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT) que está presente en el intestino o en el riñón.

Antecedentes de la invención La terapia dietética y la terapia de ejercicio son esenciales en el tratamiento de la diabetes mellitus. Cuando estas terapias no controlan suficientemente el estado de los pacientes, adicionalmente se usa insulina o un agente antidiabético oral para el tratamiento de la diabetes. Actualmente, como agentes antidiabéticos se han usado compuestos de biguanida, compuestos de sulfonilurea, agentes mejoradores de la resistencia a la insulina e inhibidores de la α-glucosidasa. Sin embargo, estos agentes antidiabéticos tienen diversos efectos secundarios. Por ejemplo, los compuestos de biguanida provocan acidosis láctica, los compuestos de sulfonilurea provocan una significativa hipoglucemia, los agentes mejoradores de la resistencia a la insulina provocan edema y fallo cardíaco, y los inhibidores de la α-glucosidasa provocan distensión abdominal y diarrea. En estas circunstancias, se ha deseado desarrollar nuevos fármacos para el tratamiento de la diabetes mellitus que no tengan dichos efectos secundarios.

Recientemente se ha notificado que la hiperglucemia participa en el establecimiento y el deterioro progresivo de la diabetes mellitus, es decir, la teoría de la toxicidad por glucosa. A saber, una hiperglucemia crónica conduce a una disminución de la secreción de insulina y una disminución adicional de la sensibilidad a la insulina, y como resultado, la concentración sanguínea de glucosa aumenta, de forma que la diabetes mellitus se autoexacerba [Unger, R. H., y col., "Hyperglycemia as an inducer as well as a consequence of impaired islet cell function and insulin resistance: implication for the management of diabetes", Diabetotogia, 1985, vol. 28, págs. 119 - 121; Rossetti, L., y col., "Glucose Toxicity", Diabetes Care, 1990, vol. 13, nº 6, págs. 610 - 630;]. Por lo tanto, tratando la hiperglucemia, se interrumpe el anteriormente mencionado ciclo de autoexacerbación, de forma que se hace posible la profilaxis o el tratamiento de la diabetes mellitus.

Como uno de los procedimientos para tratar la hiperglucemia, se considera la excreción de una cantidad en exceso de glucosa directamente en la orina, de forma que la concentración sanguínea de glucosa se normalice. Por ejemplo, mediante la inhibición del transportador de glucosa dependiente de sodio que está presente en los túbulos contorneados proximales del riñón se inhibe la reabsorción de glucosa en el riñón, con lo cual se promueve la excreción de glucosa en la orina, de forma que disminuye el nivel sanguíneo de glucosa. De hecho, se confirma que mediante la administración subcutánea continua de floricina, con actividad inhibidora del SGLT, a modelos animales diabéticos, se normaliza la hiperglucemia, y los niveles sanguíneos de glucosa de la misma pueden mantenerse normales durante largo tiempo, de forma que mejora la secreción de insulina y la resistencia a la insulina [Rossetti, L., y col., "Correction of Hyperglycemia with Phlorizin Normalizes Tissue sensitivity to Insulin in Diabetic Rats", J. Clin. Invest., 1987, vol. 79, págs. 1510 - 1515; Rossetti, L., y col., "Effect of Chronic Hyperglycemia on in Vivo Insulin Secretion in Partially Pancreatectomized Rats", J. Clin invest., 1987, vol. 80, págs. 1037 - 1044; Kahn, B. B., y col., "normalization of blood glucose, in diabetic rats with phlorizin treatment reverses insulin - resistant glucose transport in adipose cells without restoring glucose transporter gene expression", J. Clin. Invest. 1991, vol. 87, págs. 561 - 570]

Además, mediante el tratamiento de modelos animales diabéticos con agentes inhibidores del SGLT durante largo tiempo, mejora la respuesta de secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina sin provocar ningún efecto adverso sobre el riñón ni desequilibrar los niveles sanguíneos de electrolitos, y como resultado se evita el inicio y el progreso de la nefropatía diabética y de la neuropatía diabética [Tsujihara, K., y col., "Na+-Glucose Cotransporter (SGLT) Inhibitors as Antidiabetic Agents. 4. Synthesis and Pharmacological Properties of 4’-Dehydroxyphlorizin Derivatives Substituted on the B Ring", J. Med. Chem., 1999, vol.42, págs. 5311 - 5324; Arakawa, K., y col., "Improved diabetic syndrome in C57BL/Ks-db/db mice by oral administration of the Na+-Glucose cotransporter inhibitor T-1 095, Br. J. Pharmacol. 2001, vol. 132, págs. 578 - 586; Ueta, K., y col., "Long-term treatment with the Na+-glucose cotransporter inhibitor T-1 095 causes sustained improvement in hyperglycemia and prevents diabetic neuropathy in Goto-kakizaki Rats", Life Sciences. 2005, vol. 76, págs. 2655 - 2668]. A partir de lo anterior puede esperarse que los inhibidores del SGLT mejoren la secreción de insulina y la resistencia a la insulina mediante la disminución de los niveles sanguíneos de glucosa en pacientes diabéticos, y adicionalmente impidan el inicio y el progreso de la diabetes mellitus de las complicaciones diabéticas.

Nomura, S., y col., Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. nº 2005/0233988, publicada el 20 de octubre de 2005, desvelan inhibidores del SGLT y procedimientos de preparación de los mismos.

El documento WO-A-02/26706, Strogl, J. y col., "Sulfonium salts. Participants par excellence in metal-catalyzed carbon-carbon bond-forming reactions", J. Am. Chem. Soc., 1997, vol. 119, págs. 12376 - 12377 y Polshettiwar, V. y col., Pd-N-heterocyclic carbene (NHC) organic silica: synthesis and application in carbon-carbon coupling reactions", Tetrahedron, 2001, vol.64, págs. 4637 - 4643 desvelan el uso de derivados de boro en el acoplamiento de tiofeno con una fracción de 4-fluorofenilo.

Resumen de la invención La presente invención está dirigida a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (XVIII - S)

que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (XVI - S) , en la que Q2 es bromo, cloro o yodo, con un reactivo de magnesio en un disolvente orgánico para dar el correspondiente compuesto de formula (XVII - S) , en la que Q3 es la correspondiente especie de Grignard;

hacer reaccionar un compuesto de formula (XV - S) con el compuesto de fórmula (XVII - S) , en presencia de un catalizador de Ni o de Pd en un disolvente orgánico para dar el correspondiente compuesto de fórmula (XVIII - S) .

Cierta invención los compuestos preparados mediante el proceso de la presente invención son intermedios útiles en la síntesis de compuestos usados en un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I)

en la que el Anillo A y el Anillo B son uno de los siguientes:

(1) el Anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido o un anillo de benceno opcionalmente sustituido; o

(2) el Anillo A es un anillo de benceno opcionalmente sustituido, y el Anillo B es un anillo heterocíclico

monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido en el que Y está unido al anillo heterocíclico del anillo heterobicíclico fusionado; o (3) el Anillo A es un anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido, en el que la fracción de azúcar X- (azúcar) y la fracción -Y- (Anillo B) están ambas en el mismo anillo heterocíclico del anillo heterobicíclico fusionado, y el Anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico insaturado opcionalmente sustituido, un anillo heterobicíclico fusionado insaturado opcionalmente sustituido, o un anillo de benceno opcionalmente sustituido; X es un átomo de carbono; Y es - (CH2) n-; en la que n es 1 ó 2; siempre que en el anillo A, X sea parte de un enlace insaturado;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos; que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (X) en la que Q0 es bromo o yodo, con un complejo de di (alquil C1-4)

magnesio con cloruro de litio, un complejo de cloruro de alquil C1-4 magnesio con cloruro de litio, un complejo de bromuro de alquil C1-4 magnesio con cloruro de litio, en un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos, a una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente -78 °C; para dar el correspondiente compuesto de formula... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (XVIII - S)

que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVI - S) , en la que Q2 es bromo, cloro o yodo, con un reactivo de magnesio, en un disolvente orgánico, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XVII - S) , en la que Q3 es la correspondiente especie de Grignard;

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XV - S) con el compuesto de fórmula (XVII - S) en presencia de un catalizador de Ni o Pd, en un disolvente orgánico, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XVIII - S) .

2. Un proceso como en la Reivindicación 1, en el que Q2 es bromo y en el que Q3 es MgBr.

3. Un proceso como en la Reivindicación 1, en el que el reactivo de magnesio es magnesio.

4. Un proceso como en la Reivindicación 1, en el que el catalizador de Ni o Pd es NiCl2 (dppe) .

5. Un proceso como en la Reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (XV - S) se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (XVII - S) en presencia de un ligando.

6. Un proceso como en la Reivindicación 5, en el que el catalizador de Ni o Pd es Pd (OAc) 2 y el ligando es 1, 3bis (difenilfosfino) propano.

7. Un proceso como en la Reivindicación 1, que comprende adicionalmente

hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVIII - S) con un compuesto de fórmula (XIX - S) , en la que Q0 es bromo o yodo, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XX - S) ; 61

reducir el compuesto de fórmula (XX - S) para producir el correspondiente compuesto de fórmula (X - S) .

8. Un proceso como en la Reivindicación 7, en el que Q0 es yodo.


 

Patentes similares o relacionadas:

Composición farmacéutica que comprende un solvato de (S)-propilenglicol de (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6-hidroximetil-2-metoxi-tetrahidro-piran-3,4,5-triol cristalino., del 13 de Noviembre de 2019, de ASTRAZENECA AB: Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un solvato cristalino de (S)- propilenglicol ((S)-PG) […]

Composiciones de alcaloides de la especie Ribes para tratar afecciones asociadas con la función mitocondrial o inhibición de pDE4, PDE5 e IKK-BETA, del 17 de Abril de 2019, de Olle Svenssons Partiaffär AB: Un compuesto de alcaloide de acuerdo con la fórmula (I):**Fórmula**

Procesos para la preparación de compuestos útiles como inhibidores del SGLT, del 23 de Noviembre de 2016, de JANSSEN PHARMACEUTICA NV: Un proceso para la recristalización de un compuesto de fórmula (I-S)**Fórmula** que comprende PASO A: disolver un compuesto de fórmula […]

Solvato de propilenglicol de (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[4-cloro-3-(4-etoxi-bencil)-fenil]-6-hidroximetil-2-metoxi-tetrahidro-piran-3,4,5-triol como inhibidor SGT2 para el tratamiento de la diabetes, del 20 de Julio de 2016, de ASTRAZENECA AB: Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y una estructura cristalina de un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** […]

Derivados de C-aril-glucósido, procedimiento de preparación y uso farmacéutico de los mismos, del 20 de Abril de 2016, de Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd: Un compuesto de fórmula (I), sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo:**Fórmula** en donde: dicha fórmula (I) tiene el siguiente estereoisómero:**Fórmula** […]

Imagen de 'Composición para un derivado de glucosa y prolina, cristal, método…'Composición para un derivado de glucosa y prolina, cristal, método de preparación y aplicación, del 23 de Diciembre de 2015, de Shanghai Yingli Pharmaceutical Co., Ltd: Un complejo representado por la fórmula I, formado por un derivado de glucosa y L-prolina, en el que el complejo está conformado por el compuesto A y L-prolina, la relación […]

L-prolina y co-cristales de ácido cítrico (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol, del 24 de Junio de 2015, de JANSSEN PHARMACEUTICA NV: Un co-cristal de L-prolina de un compuesto de la fórmula (I-X) **Fórmula**

Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol, del 10 de Diciembre de 2014, de PFIZER INC.: Un compuesto de Fórmula (A) o Fórmula (B)**Fórmula** en las que R es -OH o, cuando R1 es -O-C(O)-5 alquilo (C1-C4) u -O-C(O)-arilo, R es el mismo que R1 u -OH; R1 […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .