Proceso para separar una mezcla de enantiómeros de éster alquílico usando una enzima.

Un proceso para separar una mezcla de enantiómeros de éster alquílico que comprende poner encontacto la mezcla con una enzima eficaz para estimular preferiblemente la hidrólisis de uno de losenantiómeros;



caracterizado porque el contacto se lleva a cabo en presencia de un tampón, en el que el éster alquílico tiene la siguiente fórmula:

en la que: R25 es un grupo protector del amino; y 10 R26 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C1-10, arilo C6-14, alquilarilo C7-16, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil alquilo C3-10.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E08075882.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD PRINCETON NJ 08543-4000 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LI, WENYING, CAMPBELL, JEFFREY, ALLEN, MCPHEE,FIONA, SCOLA,PAUL,MICHAEL, D'ANDREA,STANLEY, ZHENG,ZHIZHEN BARBARA, GOOD,ANDREW CHARLES, CARINI,DAVID J, JOHNSON,BARRY L, BOY,KENNETH,M.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
  • A61K38/12 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos cíclicos.
  • A61P31/14 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para virus ARN.
  • C07K5/08 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Tripéptidos.
  • C07K5/083 C07K 5/00 […] › la cadena lateral del primer aminoácido es acíclica, p. ej. Gly, Ala.
  • C07K5/12 C07K 5/00 […] › Péptidos cíclicos.
  • C07K7/00 C07K […] › Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados.
  • C12P13/04 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA.C12P 13/00 Preparación de compuestos orgánicos que contienen nitrógeno. › alfa- o beta-Aminoácidos.
  • C12P41/00 C12P […] › Procesos que utilizan enzimas o microorganismos para la separación de isómeros ópticos a partir de una mezcla racémica.
  • C12P7/62 C12P […] › C12P 7/00 Preparación de compuestos orgánicos que contienen oxígeno. › Esteres de ácidos carboxílicos.

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Fragmento de la descripción:

Proceso para separar una mezcla de enantiómeros de éster alquílico usando una enzima Campo de la invención La presente invención se dirige a un proceso para separar una mezcla de enantiómeros de éster alquílico usandouna enzima en presencia de un tampón.

Antecedentes de la invención El VHC es un patógeno humano grave, que infecta a aproximadamente 170 millones de personas en todo el mundo

- aproximadamente 5 veces el número de infectados por el virus de inmunodeficiencia humana de tipo 1. Unafracción sustancial de estos individuos infectados con VHC desarrollan enfermedad hepática progresiva grave, queincluye cirrosis y carcinoma hepatocelular. (Lauer, G. M.; Walker, B. D. N. Engl. J. Med. (2001) , 345, 41-52) .

Actualmente, la terapia para el VHC más eficaz emplea una combinación de interferón-alfa y ribavirina, que conducea una eficacia continua en el 40 % de los pacientes. (Poynard, T. y col. Lancet (1998) , 352, 1426-1432) . Los resultados clínicos recientes demuestran que el interferón-alfa pegilado es mejor que el interferón-alfa no modificadocomo monoterapia (Zeuzem, S. y col. N. Engl. J. Med. (2000) , 343, 1666-1672) . Sin embargo, incluso con regímenesterapéuticos experimentales que implican combinaciones de interferón-alfa pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de pacientes no tiene una reducción sostenida de la carga viral. Por tanto, existe una necesidad médicaclara y no satisfecha de desarrollar medicamentos eficaces para el tratamiento de infección de VHC.

El VHC es un virus ARN de cadena positiva. En base a una comparación de la secuencia de aminoácidos deduciday la similaridad exhaustiva en la región no traducida 5', se ha clasificado el VHC como un género separado en lafamilia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae tienen viriones envueltos que contienen un genoma ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas de virus conocidas a través de la traducción deun marco de lectura abierto único e ininterrumpido.

Se observa heterogenicidad considerable dentro de la secuencia nucleotídica y de aminoácidos codificados por todoel genoma de VHC. Se han caracterizado al menos 6 genotipos fundamentales y se han descrito más de 50subtipos. Los genotipos fundamentales de VHC difieren en su distribución en todo el mundo y la significancia clínica de la heterogenicidad genética del VHC sigue siendo difícil de conseguir a pesar de los numerosos estudios de losefectos posibles de los genotipos en la patogénesis y la terapia.

El genoma ARN de VHC de cadena única tiene una longitud de aproximadamente 9500 nucleótidos y tiene un marcode lectura abierto único (ORF) que codifica una poliproteína grande única de aproximadamente 3000 aminoácidos.En las células infectadas, las proteasas celulares y virales escinden esta poliproteína en múltiples sitios para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS) . En el caso del VHC, la generación de proteínas noestructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) se logra mediante dos proteasas virales. La primeraescinde en el punto de unión NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región N-terminalde NS3 y media todas las escisiones posteriores cadena debajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A, como en trans, para los sitios restantes NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A aparentemente sirve a múltiples funciones, actuando como un co-factor de la proteasa NS3 y posiblemente ayudando en la localización de membrana de NS3 y otros componentes de replicasa virales. La formación decomplejo entre el dominio de proteasa NS3 y su cofactor, NS4A, es esencial para escisión proteolítica eficaz de loscuatro sitios respectivos. La proteína NS3 también muestra actividades de nucleósido trifosfatasa y helicasa de ARN.La NS5B es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación de VHC.

Entre los compuestos que han demostrado eficacia para inhibir la replicación de VHC, como inhibidores de serinaproteasa de VHC selectivos, están los compuestos peptídicos macrocíclicos descritos en la Solicitud InternacionalPCT/CAOO/00353 (Nº de Publicación WO 00/59929) .

El documento WO 00/09543 describe compuestos para el tratamiento por infección con VHC y procesos para lasíntesis de esos compuestos que incluyen un proceso para la separación de una mezcla de enantiomeros del éster etílico del ácido (1R, 2S) / (1S, 2S) -1-amino-2-vinilciclopropanocarboxílico usando una esterasa.

La presente invención proporciona un proceso para separar una mezcla de enantiómeros de éster alquílico quecomprende poner en contacto la mezcla con una enzima eficaz para estimular preferiblemente la hidrólisis de uno delos enantiómeros; caracterizado porque el contacto se conduce en presencia de un tampón, en el que el éster alquílico tiene la siguiente fórmula:

en la que:

R25 es un grupo protector del amino; y R26 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C1-10, arilo C6-14, alquilarilo C7-16, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil alquilo C3-10. Además se describen en este documento compuestos de isoquinolina macrocíclicos de la siguiente fórmula: Un compuesto de fórmula I:

en la que:

(a) R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; alcoxi C1-6; cicloalcoxi C3-7; halo-alcoxi C1-6; halo-alquilo C1-6; ciano; halo; hidroxilo; alcanoílo C1-6; nitro; amino; mono o dialquil (C1-6) -amina; mono o di-cicloalquil (C3-7) -amina; mono o di-alquil C1-6-amida; mono o di-cicloalquil (C3-7) amida; carboxilo; carboxiéster (C1-6) ; tiol; tioalquilo C1-6; alquilsulfóxido C1-6; alquil C1-6-sulfona; alquil C1-6sulfonamida; arilo C6-10 opcionalmente sustituido con Het; alquilarilo C7-14; ariloxi C6-10; alquilariloxi C7-14; heteroariloxi monocíclico de 5-7 miembros; o Het; dichos R1 a R6 opcionalmente unidos al grupo isoquinolina mediante un grupo enlazador alquilo C1-6;

(b) R7 es NH2 o -NR10R11; donde R10 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, C (O) -NR12R13, C (O) -OR14, C (O) -SR15 o C (O) -R16; R11 es H, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, con la condición de que si R12 o R13 es H entonces R11 sea H; R12 y R13 son cada uno independientemente H; alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o alquilcicloalquilo C4-10, cada uno opcionalmente sustituido con halo, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3; o arilo; y donde R12 y R13 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclo de 4-7 miembros; R14 y R15 son cada uno independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o alquilcicloalquilo C4-10, cada uno opcionalmente sustituido con halo, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3; arilo o Het; R16 es H; alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 o alquilcicloalquilo C4-10, cada uno opcionalmente sustituido con halo, alcoxi C1-3, haloalcoxi C13, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3; arilo o Het;

(c) R8 y R9 son cada uno independientemente H o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halo, o alcoxi C1-3,

o haloalcoxi C1-3;

(d) Q es una cadena C3-9 saturada o insaturada que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomosseleccionados independientemente entre O, S (O) m; donde m es 0, 1 ó 2 o NR17, donde R17 es H; alquilo C1-6 o cicloalquilo C1-6, cada uno opcionalmente sustituido con halo, alcoxi C1-6, ciano o haloalcoxi C1-6; -C (O) -R18, C (O) -OR19, C (O) -NR20R21 o -SO2R22; R18, R20 y R21 son cada uno independientemente H; alquilo C1-6 o cicloalquilo C1-6, cada uno opcionalmente sustituido con halo, alcoxi C1-6, ciano o haloalcoxi C1-6; R19 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C1-6, cada uno opcionalmente sustituido con halo, alcoxi C1-6, ciano o haloalcoxi C1-6; R22 es arilo, alquilo C1-6 o cicloalquilo C1-6, cada uno opcionalmente sustituido con halo, alcoxi C1-6, ciano o haloalcoxi C1-6; y

(e) W es OH, -NH-SOn-R23 o NH-SOn-R24; donde n es 1 ó 2, R23 es alquilo C1-8, alquilcicloalquilo C4-10, cicloalquilo C3-7 sin sustituir, o ciclopropilo o ciclobutilo opcionalmente sustituido con alquil C7-9-arilo o alquilo C14 opcionalmente sustituido con halo, alcoxi C1-3, ciano, amina, mono o di-alquil C1-6-amina, mono o di-alquil C1-6amida o carboxilato; y R24 es arilo C6-10 o Het;

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o un enantiómero, diastereómero, sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

Además se describen en este documento las composiciones que comprenden los compuestos descritos en estedocumento, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en particular... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un proceso para separar una mezcla de enantiómeros de éster alquílico que comprende poner encontacto la mezcla con una enzima eficaz para estimular preferiblemente la hidrólisis de uno de losenantiómeros; caracterizado porque el contacto se lleva a cabo en presencia de un tampón, en el que el éster alquílico tiene la siguiente fórmula:

en la que: R25 es un grupo protector del amino; y 10 R26 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C1-10, arilo C6-14, alquilarilo C7-16, cicloalquilo C3-7 o cicloalquil alquilo C3-10.

2. El proceso de la reivindicación 1, en el que el tampón se selecciona del grupo consistente en fosfatos, boratos y carbonatos.

3. El proceso de la reivindicación 1, en el que la enzima es una proteasa.

4. El proceso de la reivindicación 1, en el que la enzima se selecciona del grupo constituido por Bacillus globigii, Bacillus licheniformis, Bacillus halodurans, Bacillus clausii, Aspergillus or y zae y mezclas de los mismos.

5. El proceso de la reivindicación 4, en el que la enzima se selecciona del grupo constituido por

Alcalase® (proteasa subtilisina) , Savinase® ( proteasa subtilisina) , Esperase® (proteasa subtilisina) , 20 FlavourzymeTM (proteasa fúngica) y mezclas de los mismos.

6. El proceso de la reivindicación 1, en el que el contacto se lleva a cabo a un pH de aproximadamente7, 0 a 11.

7. El proceso de la reivindicación 1, en el que el contacto se lleva a cabo a una temperatura deaproximadamente de 30 a 60 ºC

8. El proceso de la reivindicación 1, en el que el contacto se lleva a cabo durante un periodo de tiempo de menos de aproximadamente siete días.

9. El proceso de la reivindicación 8, en el que el contacto se lleva a cabo durante un periodo de tiempode aproximadamente dos horas a tres días.


 

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