Proceso para preparar una formulación farmacéutica de agentes de contraste.

Proceso para preparar una formulación farmacéutica líquida que contiene un complejo de quelato macrocíclico con un lantánido y una cantidad mol/mol de quelato macrocíclico libre de entre el 0,

002% y el 0,4%, comprendiendo dicho proceso las siguientes etapas sucesivas:

b) preparación de una composición farmacéutica líquida que contiene el complejo de quelato macrocíclico con un lantánido, y quelato macrocíclico libre que no está bajo la forma de un excipiente X[X',L] en el que L es el quelato macrocíclico y X y X' son un ion de metal, en particular elegido independientemente de calcio, sodio, zinc y magnesio, y lantánido libre, mezclando una disolución de quelato macrocíclico libre y de lantánido libre, para obtener complejación del lantánido por el quelato macrocíclico, siendo las cantidades de quelato macrocíclico libre y de lantánido libre tales que no todo el lantánido se compleja;

c) medición en la formulación farmacéutica obtenida en la etapa b) de la concentración de lantánido libre Clan l;

siendo la concentración de quelato macrocíclico libre Cch l igual a 0;

d) ajuste de Cch l y de Clan l añadiendo a la formulación obtenida en la etapa b) la cantidad de quelato macrocíclico libre necesaria, en primer lugar, para completar la complejación del lantánido libre para obtener Clan l ≥ 0, y, en segundo lugar, para obtener Cch l ≥ Ct ch l, en el que Ct ch l es la concentración diana del quelato macrocíclico libre en la formulación farmacéutica líquida final y se selecciona en el intervalo de entre el 0,002% y el 0,4% mol/mol;

en el que la cantidad de quelato macrocíclico libre en la formulación farmacéutica líquida final corresponde a la proporción de quelato macrocíclico libre en relación con la cantidad de quelato macrocíclico complejado en la formulación farmacéutica líquida final.

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DESCRIPCIÓN

Proceso para preparar una formulación farmacéutica de agentes de contraste La invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de agentes de contraste, en particular de complejos de quelatos con iones de metales paramagnéticos, especialmente para obtención de imágenes por resonancia magnética, y a procesos industrialmente eficaces para obtener estas formulaciones.

Se conocen muchos agentes de contraste basados en complejos de quelatos con lantánidos (metal paramagnético) , en particular con gadolinio, y se describen, por ejemplo, en el documento US 4 647 447. Se comercializan varios productos, especialmente basados en quelatos macrocíclicos tales como DOTA gadoterato (ácido 1, 4, 7, 10tetraazaciclo-dodecano-N, Nâ?, Nâ?â?, Nâ?â?â?-tetraacético) y gadoteridol HPD03A, y quelatos lineales tales como DTPA (ácido dietilentriaminapentaacético) y DTPA-BMA (gadodiamida) .

En el cuerpo, los complejos de quelatos con lantánido están en una situación de equilibrio químico, lo que puede conducir a un riesgo de liberación no deseada del lantánido, y más especialmente de gadolinio. Por tanto, esto lleva al experto en la técnica a buscar soluciones técnicas que limiten este riesgo con el fin de solucionar el complejo problema de tolerancia en el paciente de manera tan segura como sea posible. Este problema es el más difícil de todos puesto que la administración de agentes de contraste se repite a menudo durante exámenes de diagnóstico y/o para el guiado y la monitorización de la eficacia de un tratamiento terapéutico.

Se describen en la técnica anterior varios enfoques para mejorar la tolerancia de complejos de quelatos con gadolinio. Hace más de veinte años (documento US 5 876 695) , los expertos en la técnica estaban trabajando en formulaciones que consistían en la adición a un quelato de complejación de lantánido de una cantidad de quelato en exceso, es decir quelato no complejado por el lantánido. Se pretende que este quelato en exceso compense una liberación no deseada de lantánido, complejándose entonces el quelato en exceso con el lantánido liberado (ion de metal Gd3+) .

En el documento US 5 876 695 los quelatos (ligandos L) añadidos en exceso para quelatos macrocíclicos se describen bajo la forma de un excipiente que tiene la fórmula X[Xâ?, L], en la que X y Xâ? son iones de metales (especialmente calcio, sodio, zinc o magnesio) y L es el quelato en exceso. Estos excipientes están diseñados para eliminar lantánido libre. Por ejemplo para el quelato DOTA, un excipiente es Na2[Ca-DOTA]: el quelato DOTA en exceso se compleja por el ion de calcio Ca2+ en la jaula formada por el quelato, con una carga 2+ resultante que va a neutralizarse por dos iones Na+. Unos cuantos años más tarde, se presentó una mejora de estos excipientes X[Xâ?, L]

en la patente EP 454.078 (documento US 7 385 041) con X[Xâ?, L] mejorada en el que tanto X como Xâ? son calcio o zinc, pudiendo eliminar esto excipientes incluso a dosificación baja (el 0, 1% mol/mol) tanto lantánido libre como quelato de ligando orgánico libre. Este documento cubre estos excipientes, en particular por ejemplo las sales de calcio sales de complejo quelado con calcio, en particular Ca[Ca-HPDO3A]2 en lugar de Na[Ca-HPDO3A], y explica (en detalle en particular columna 1 líneas 21-40) que no debe usarse un ligando macrocíclico libre L en lugar de tal excipiente X[Xâ?, L] por motivos de seguridad debido a la toxicidad del quelato libre L. En particular, la tabla 1 del documento US 7 385 041 ilustra con valores de DL50 que quelatos macrocíclicos libres (HP-DO3A, DO3A, DOTA) son aproximadamente al menos 10 veces más tóxicos que estos macrociclos bajo la forma X[Xâ?, L]. En particular para DOTA, la DL50 es al menos aproximadamente 40 veces mejor para Na2[Ca-DOTA] que para DOTA libre.

Quelato Dosis letal (DL 50) mMol/Kg

Quelato macrocíclico libre L (no usado como ligando en exceso) HP-DO3A DO3A DOTA 0, 11 0, 12 0, 18

Excipiente X[Xâ?, L] Ca[Ca-HPDO3A]2 Ca[Ca-DO3A]2. Na2 [Ca-DOTA] 1, 3 1, 6 >7

Quelato-Gd DOTA-Gd HP-DO3A-Gd 14 12

La formulación del producto comercializado gadoteridol (Prohance Bracco) incluye Ca[Ca-HPDO3A]2 al 0, 1%, y el producto gadobutrol (Gadovist Bayer Schering) incluye excipiente de Na[Ca-BT DO3A].

Como conclusión, ningún documento de la técnica anterior describe que la formulación de un quelato macrocíclico 50 administrado al paciente contenga o deba contener, además del quelato macrocíclico complejado por el lantánido, un exceso de quelato macrocíclico libre (en un intervalo específico y bajo) que está bajo la forma de un quelato libre E09712403

L que no se complejó con ningún ion de metal y en particular que no está bajo la forma de un excipiente X[Xâ?, L]. Por el contrario, se disuadió al experto en la técnica de que lo hiciera debido a un riesgo en cuanto a la tolerancia del quelato macrocíclico libre.

También se enfatiza que en la técnica anterior para el quelato macrocíclico (contrariamente a la invención tal como se describe más adelante) , el excipiente especial X[Xâ?, L) se añadió tras la complejación del quelado por el lantánido (véanse los numerosos ejemplos de los documentos US 5 876 695 y US 7 385 041) . Se realizó la complejación según las proporciones estequiométricas del quelato L (HP-DO3A por ejemplo) y lantánido â??lanâ?? (Gd3+ por ejemplo) . El siguiente esquema I describe el proceso de fabricación de la técnica anterior (sp significa proporciones estequiométricas) :

** (Ver fórmula) **

A pesar de todos estos estudios de la técnica anterior, existe todavía el complejo problema de tolerancia, especialmente en situaciones en riesgo de tolerancia más pronunciada para la administración de productos de contraste de IRM. Por ejemplo, se sometió a prueba recientemente un enfoque muy diferente tal como se ilustra en el documento WO 2007/106 544 con injerto sobre los quelatos de grupos químicos destinados a aumentar la afinidad del quelato por el metal. Además, recientemente ha aparecido un nuevo problema en la cuestión de la tolerancia, concretamente una patología conocida como FSN (dermopatía fibrogénica o fibrosis sistémica nefrológica, con efectos muy graves sobre la piel humana) , que puede correlacionarse al menos parcialmente con la existencia de gadolinio libre, es decir gadolinio no complejado, en el cuerpo. Esta enfermedad ha llevado a las autoridades sanitarias a estar alerta en relación con determinadas categorías de pacientes con respecto a agentes de contraste a base de gadolinio comercializados. En resumen, FSN podría estar asociada con la transmetalación parte del lantánido a partir del complejo [lantánido-quelato] por iones endógenos tales como zinc y que da como resultado liberación no deseada de lantánido libre. En resumen, este problema de tolerancia de complejos de quelatos con lantánidos sigue siendo complejo e importante, conduciendo a la investigación de productos incluso más seguros, y a la necesidad de una tasa perfectamente controlada de las diferentes entidades en las disoluciones farmacéuticas. El solicitante ha trabajado en el caso específico de quelatos macrocíclicos, y ha demostrado, contrariamente a lo que se esperaba, la tolerancia muy satisfactoria obtenida cuando se usa una cantidad de quelato macrocíclico libre en exceso a un intervalo de dosis baja particular, y no bajo la forma de un excipiente X[Xâ?, L] de la técnica anterior. El solicitante ha mostrado que con quelatos macrocíclicos, y en particular DOTA, los resultados son muy ventajosos, usando un exceso muy bajo de quelato libre L, de modo que la composición farmacéutica administrada al paciente contiene más específicamente entre el 0, 02% y el 0, 4% y en particular entre el 0, 025% y el 0, 25% del quelato macrocíclico libre L. Para los fines de la presente invención a continuación en el presente documento, el término â??quelato macrocíclico libreâ?? significa cualquier quelato macrocíclico L no complejado con lantánido o con otros iones de metales, y en particular no bajo la forma de un excipiente X[Xâ?, L] en el que X y Xâ? son tal como se describieron anteriormente. En resumen, la formulación seleccionada por el solicitante con macrociclo libre tiene la fuerte ventaja, en particular en vista de la FSN, de aumentar altamente la capacidad de eliminación de posible gadolinio libre, en comparación con los excipientes X[Xâ?, L] anteriores, tal como se explica adicionalmente en detalle en la solicitud.

En consecuencia, en vista de esta baja cantidad de exceso libre, surge un nuevo problema, que se desconoce en la 45 técnica anterior, concretamente la necesidad de un control a escala industrial extremadamente preciso y delicado de... [Seguir leyendo]

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1. Proceso para preparar una formulación farmacéutica líquida que contiene un complejo de quelato macrocíclico con un lantánido y una cantidad mol/mol de quelato macrocíclico libre de entre el 0, 002% y el 0, 4%, comprendiendo 5 dicho proceso las siguientes etapas sucesivas:

b) preparación de una composición farmacéutica líquida que contiene el complejo de quelato macrocíclico con un lantánido, y quelato macrocíclico libre que no está bajo la forma de un excipiente X[Xâ?, L] en el que L es el quelato macrocíclico y X y Xâ? son un ion de metal, en particular elegido independientemente de calcio, sodio, zinc y magnesio, y lantánido libre, mezclando una disolución de quelato macrocíclico libre y de lantánido libre, para obtener complejación del lantánido por el quelato macrocíclico, siendo las cantidades de quelato macrocíclico libre y de lantánido libre tales que no todo el lantánido se compleja;

c) medición en la formulación farmacéutica obtenida en la etapa b) de la concentración de lantánido libre Clan l; 15 siendo la concentración de quelato macrocíclico libre Cch l igual a 0;

d) ajuste de Cch l y de Clan l añadiendo a la formulación obtenida en la etapa b) la cantidad de quelato macrocíclico libre necesaria, en primer lugar, para completar la complejación del lantánido libre para obtener Clan l = 0, y, en segundo lugar, para obtener Cch l = Ct ch l, en el que Ct ch l es la concentración diana del quelato macrocíclico libre en la formulación farmacéutica líquida final y se selecciona en el intervalo de entre el 0, 002% y el 0, 4% mol/mol;

en el que la cantidad de quelato macrocíclico libre en la formulación farmacéutica líquida final corresponde a la proporción de quelato macrocíclico libre en relación con la cantidad de quelato macrocíclico complejado en la formulación farmacéutica líquida final.

2. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad mol/mol de quelato macrocíclico libre es de entre el 0, 025% y el 0, 25%.

3. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el quelato macrocíclico se elige de 30 DOTA, NOTA, DOTAGA, DO3A, BT-DO3A, HP-DO3A y PCTA.

4. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el quelato macrocíclico es DOTA.

5. Proceso según la reivindicación 3 ó 4, en el que el lantánido es gadolinio. 35

6. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la formulación farmacéutica es una formulación farmacéutica de la sal de meglumina de un complejo de DOTA-gadolinio.

7. Proceso según la reivindicación 6, caracterizado porque la etapa de ajuste d) comprende al final una etapa de 40 ajuste del pH y del volumen, ventajosamente con meglumina.

8. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura de entre 60º C y 100º C, ventajosamente 80º C.

9. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque en la etapa b) la razón mol/mol de lantánido/quelato macrocíclico es inferior o igual a 1, 4, preferiblemente entre 1, 001 y 1, 3.

10. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque en la etapa b) las cantidades de quelato macrocíclico libre y de lantánido libre añadidas son tales que la razón (mol/mol) de lantánido/quelato 50 macrocíclico es inferior a 1, 2.

11. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la cantidad de calcio en la formulación farmacéutica líquida es inferior a 50 ppm.

12. Proceso según la reivindicación 11, caracterizado porque la cantidad de calcio en la formulación farmacéutica líquida es inferior a 50 ppm y porque la cantidad de calcio en los componentes usados para la disolución farmacéutica, concretamente el polvo de quelato, en particular DOTA, agua y meglumina, es inferior a 50 ppm, ventajosamente inferior a 20 ppm.

13. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12, caracterizado porque comprende, antes de la etapa c) , una etapa intermedia b2) de medición de la cantidad de calcio y, cuando sea apropiado, de eliminación del calcio en exceso.

14. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque comprende una etapa adicional 65 e) de comprobación de Cch l y Clan l.

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15. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque se añade en la etapa b) un agente para bloquear el lantánido libre, ventajosamente ácido policarboxílico.