Proceso para preparar dihidropteridinonas y productos intermedios de las mismas.

Proceso para preparar un compuesto de fórmula (8)

donde

R5 representa alquilo C1-C6,

alquil-C1-C4-cicloalquilo C3-C10 o cicloalquilo C3-C10, R4 representa hidrógeno o un grupo elegido entre -CN, hidroxilo, alquilo C1-C6, alquil-C1-C5-oxi y alquil-C1-C6-tio, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general (7) ,

donde

R4 se define como arriba, convertido opcionalmente en un compuesto de halogenuro de acilo, se hace reaccionar con el compuesto amínico de la fórmula (6) ,

donde

R5 se define como arriba, utilizando un hidróxido alcalino o alcalinotérreo, con preferencia NaOH o KOH, como base y un disolvente prótico.

Proceso para preparar dihidropteridinonas y productos intermedios de las mismas

La presente invención se refiere a un proceso para preparar dihidropteridinonas de fórmula general (11)

A.

£

R2

en la cual los grupos R1, R2, R3, R4 yR5 tienen los significados indicados en las reivindicaciones y en la exposición, así como productos intermedios relacionados con ellas, opcionalmente en forma de sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas, y opcionalmente de sus sales.

Antecedentes de la presente invención

La pteridinona y sus derivados son conocidos del estado técnico previo como sustancias de acción antiproliferativa, en particular para el tratamiento de enfermedades que comportan una proliferación celular anómala, por inhibición de cinasas tipo polo como reguladores mitóticos, especialmente en el caso de la polo-cinasa PLK-1, preferiblemente para el tratamiento y/o prevención del cáncer, de infecciones y de enfermedades inflamatorias y autoinmunes.

Por ejemplo, la patente, WO 1/19825 A1 revela unas pteridinonas que se describen como potentes inhibidores de cinasas dependientes de ciclina (cdks) y de cinasas mediadas por el factor de crecimiento y que se emplean para el tratamiento de enfermedades y trastornos de proliferación celular, en particular de enfermedades tumorales y virales. Asimismo, la patente WO 3/2711 revela el empleo de derivados de dihidropteridinona para el tratamiento de enfermedades tumorales. Además la patente 26/18185 A2 se refiere al uso de dihidropteridinonas en la terapia del cáncer. En el estado técnico previo también se describe una serie de procesos de preparación de pteridonas:

Por ejemplo, las patentes WO 24/76454 A1 y WO 26/1822 revelan dihidropteridinonas específicas y métodos para su producción y uso. Sin embargo se necesita un mejor método de preparación de dihidropteridinonas para superar las deficiencias arriba descritas. Por lo tanto el objeto de la presente invención es ofrecer un método que proporcione dihidropteridinonas con elevado rendimiento y mayor pureza y que sea fácil de llevar a cabo a gran escala.

Descripción detallada de la presente invención

La presente invención se refiere a un proceso para preparar dihidropteridinonas y productos intermedios relacionados con las mismas.

Según la presente invención los compuestos producidos de fórmula general (11) son los siguientes:

R\.

(11)

donde

R1 y R2, independientemente entre sí, representan un hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, R3 representa hidrógeno o un grupo elegido entre alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C8,

R4 representa hidrógeno o un grupo elegido entre -CN, hidroxilo, alquilo C-i-Ce, alquil-Ci-Cs-oxi y alquil-C-i-Ce-tio,

R5 representa alquilo Ci-C6, alquilo Ci-C4-cicloalquilo C3-C8, o cicloalquilo C3-C8,

opcionalmente en forma de los tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas de los mismos, y opcionalmente de sus sales.

El proceso según la presente invención puede ser de una sola etapa (etapa 1 o etapa 2 o etapa 3) o un proceso de varias etapas combinadas. Las etapas y los compuestos que pueden prepararse según los procesos de la presente invención son los siguientes:

La presente invención se refiere a un proceso (etapa 1) para preparar un compuesto de la fórmula (5)

R-

N/,

NH

I

PG

(5)

donde

R5 representa alquilo CrCe, alquilo Ci-C4-cicloalquilo C3-Cio, o cicloalquilo C3-Cio, caracterizado porque un compuesto de la fórmula (3)

donde PG es un grupo a protector, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general (4)

R\.

NH

(4)

donde

R5 se define como arriba,

mediante una enamina intermedia que se hidrogena en presencia de un catalizador metálico como Ni, Pd, Pt y de un disolvente o mezcla de disolventes. Los catalizadores preferidos son Pt/C y óxido de platino IV (PtCh)- El más preferido es el óxido de platino IV (Pt2). El disolvente es preferiblemente un disolvente orgánico aprótico o un alcohol, o una mezcla de un disolvente aprótico y un alcohol. En particular se usa una mezcla de tolueno/ etanol.

La presente invención también se refiere a un proceso (etapa 2) para preparar un compuesto de la fórmula (6)

R-

N

NH,

(6)

donde

R5 se define como arriba, caracterizado porque el grupo protector PG en un compuesto de la fórmula general (5)

donde

R5 y PG se definen como arriba y en adelante, se elimina por hidrólisis ácida utilizando ácido p-toluensulfónico (TsOH) como reactivo ácido no nucleófilo para separar el grupo protector.

La presente invención también se refiere a un proceso (etapa 3) para preparar un compuesto de la fórmula (8)

donde

R5 se define como arriba,

R4 representa hidrógeno o un grupo elegido entre -CN, hidroxilo, alquilo C1-C6, alquil-C1-C5-oxi y alquil-C1-C6-tio, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general (7)

donde

R4 se define como arriba, convertido opcionalmente en un compuesto de halogenuro de acilo, se hace reaccionar con el compuesto amínico de la fórmula (6)

donde

R5 se define como arriba, utilizando un hidróxido alcalino o alcalinotérreo, con preferencia NaOH o KOH, como base y un disolvente prótico, preferiblemente agua.

La presente invención también se refiere a un proceso (etapa 1 hasta etapa 5) para preparar un compuesto de la fórmula (11)

donde

1 5

R hasta R se definen como arriba, que comprende las siguientes etapas: etapa 1: un compuesto de la fórmula (3)

donde PG es un grupo a protector, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general (4)

(4)

donde

R5 se define como arriba,

mediante una enamina intermedia que se hidrogena en presencia de un catalizador metálico, preferiblemente un catalizador de Pt, y de un disolvente o mezcla de disolventes; para obtener un compuesto de la fórmula (5)

donde

R5 y PG se definen como arriba y en adelante;

etapa 2: en un compuesto de la fórmula (5) como el arriba definido,

el grupo protector PG se elimina por hidrólisis ácida utilizando ácido p-toluensulfónico (TsOH) como reactivo ácido no nucleófilo para separar el grupo protector y obtener un compuesto de la fórmula (6)

donde

R5 se define como arriba;

etapa 3: un compuesto de la fórmula general (7)

donde

R4 se define como arriba, convertido opcionalmente en un compuesto de halogenuro de acilo, se hace reaccionar con el compuesto amínico de la fórmula (6)

donde

R5 se define como arriba, utilizando un hidróxido alcalino o alcalinotérreo, con preferencia NaOH o KOH, como base y un disolvente prótico, preferiblemente agua, para obtener un compuesto de la fórmula (8)

donde

R4 y R5 se definen como arriba;

etapa 4: un compuesto de la fórmula general (8) como el arriba definido se hidrogena para obtener un compuesto de la fórmula (9)

donde

R4 y R5 se definen como arriba;

etapa 5: un compuesto de la fórmula (9) como el arriba definido se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (1)

donde R1 R2 y R3 se definen como arriba y A es un grupo saliente, para obtener un compuesto de la fórmula (11)

donde

R hasta R se definen como arriba.

La presente invención también se refiere a un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (9)

donde

R4 y R5 se definen como arriba,

empleando la etapa de proceso 1 y/o la etapa de proceso 2 y/o la etapa de proceso 3 arriba descritas. La presente invención también se refiere a un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (11)

donde

R1 hasta R5 se definen como arriba,

empleando la etapa de proceso 1 y/o la etapa de proceso 2 y/o la etapa de proceso 3 arriba descritas.

La presente invención también se refiere a un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (11)

donde

R1 hasta R5 se definen como arriba, utilizando un compuesto de la fórmula (8)

donde

R4 y R5 se definen como arriba;

de modo que el compuesto (8) se ha obtenido mediante la etapa de proceso 1 y/o la etapa de proceso 2 y/o la etapa de proceso 3 arriba descritas;

o

utilizando un compuesto de la fórmula (9)

donde

R4 y R5 se definen como arriba,

de modo que el compuesto (9) se ha obtenido mediante la etapa de proceso 1 y/o la etapa de proceso 2 y/o la etapa de proceso 3 arriba descritas.

La presente invención también se refiere a un proceso... [Seguir leyendo]

1. Proceso para preparar un compuesto de fórmula (8)

donde

R5 representa alquilo C1-C6, alquil-C1-C4-cicloalquilo C3-C1 o cicloalquilo C3-C1,

R4 representa hidrógeno o un grupo elegido entre -CN, hidroxilo, alquilo C1-C6, alquil-C1-C5-oxi y alquil-C1-C6-tio, caracterizado porque un compuesto de la fórmula general (7)

donde

R4 se define como arriba, convertido opcionalmente en un compuesto de halogenuro de acilo, se hace reaccionar con el compuesto amínico de la fórmula (6)

donde

R5 se define como arriba, utilizando un hidróxido alcalino o alcalinotérreo, con preferencia NaOH o KOH, como base y un disolvente prótico.

2. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (6)

se obtiene eliminando el grupo protector PG en un compuesto de la fórmula general (5)

R-

N,,

NH

I

PG

(5)

por hidrólisis ácida utilizando ácido p-toluensulfónico (TsOH).

3. El proceso de la reivindicación 3, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (5)

R-

N/,

NH

I

PG

(5)

se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (3)

donde PG es un grupo a protector, con un compuesto de la fórmula general (4)

R\.

NH

(4)

mediante una enamina intermedia que se hidrogena en presencia de un catalizador metálico y de un disolvente o mezcla de disolventes.

4.

Proceso para preparar un compuesto de fórmula (9)

R\.

NH,

(9)

donde

R4 y R5 se definen como arriba,

aplicando cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1, 2 y/o 3.

5. Proceso para preparar un compuesto de fórmula (11)

donde

1 5

R hasta R se definen como arriba,

aplicando cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1, 2 y/o 3. 6. Proceso para preparar un compuesto de fórmula (11)

donde

R1 hasta R5 se definen como arriba, utilizando un compuesto de la fórmula (8)

obtenido mediante el proceso de la reivindicación 1 o

un compuesto de la fórmula (9)

empleando el proceso de la reivindicación 4.

7. Proceso para preparar un compuesto de la fórmula (9)

hidrogenando un compuesto de la fórmula (8)

donde

R4 y R5 se definen como arriba,

caracterizado porque el compuesto de la fórmula (8) se obtiene empleando el proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1, 2 y/o 3.

8. Proceso para preparar un compuesto de fórmula (11)

donde

R1 hasta R5 se definen como arriba, en el cual un compuesto de la fórmula (9)

donde

4 5

R y R se definen como arriba,

se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (1)

donde R1 R2 y R3 se definen como arriba y A es un grupo saliente,

caracterizado porque el compuesto de la fórmula (9) se obtiene empleando el proceso según la reivindicación 7. 15 9. Proceso para preparar un compuesto de fórmula (11)

donde

R hasta R se definen como arriba, que comprende las etapas siguientes: etapa 1: un compuesto de fórmula (3)

donde PG es un grupo a protector,

se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general (4)

donde

R5 se define como arriba,

mediante una enamina intermedia que se hidrogena en presencia de un catalizador y de un disolvente o mezcla de disolventes

para obtener un compuesto de la fórmula (5)

donde

R5 y PG se definen como arriba y en adelante;

etapa 2: en un compuesto de la fórmula (5) como el definido arriba

el grupo protector PG se elimina por hidrólisis ácida con ácido p-toluensulfónico (TsOH),

para obtener un compuesto de la fórmula (6)

donde

R5 se define como arriba;

etapa 3: un compuesto de la fórmula general (7)

donde

R4 se define como arriba, convertido opcionalmente en un compuesto de halogenuro de acilo, se hace reaccionar con el compuesto amínico de la fórmula (6)

donde

R5 se define como arriba, utilizando un hidróxido alcalino o alcalinotérreo como base y un disolvente prótico, para obtener un compuesto de la fórmula (8)

donde

R4 y R5 se definen como arriba;

etapa 4: un compuesto de la fórmula general (8) como el arriba definido se hidrogena para obtener un compuesto de la fórmula (9)

donde

R4 y R5 se definen como arriba;

etapa 5: un compuesto de la fórmula (9) como el arriba definido se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (1)

donde R1 R2 y R3 se definen como arriba y A es un grupo saliente, para obtener un compuesto de la fórmula (11)

donde

R1 hasta R5 se definen como arriba.

1. El proceso según la reivindicación 9, caracterizado porque en la etapa 1 el catalizador metálico se elige entre Pt/C u óxido de platino IV (Pt2), preferiblemente óxido de platino IV (Pt2).

11. El proceso según la reivindicación 9, en cuya etapa 1 el disolvente se elige entre

- un disolvente orgánico aprótlco escogido preferiblemente entre dlclorometano, acetona, etllengllcol-dimetiléter, diglima, tolueno, tetrahidrofurano (THF), con mayor preferencia tolueno o THF, sobre todo tolueno,

o

- un alcohol escogido preferiblemente entre etanol, metanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol y/o terc-butanol, sobre todo etanol o metanol,

o

- una mezcla de un disolvente aprótico y un alcohol, preferiblemente una mezcla de tolueno y un alcohol, sobre

todo una mezcla tolueno/etanol.

12. El proceso según la reivindicación 11, en el cual la relación tolueno : alcohol, preferiblemente tolueno : etanol se ajusta en el intervalo de 4 - 5 : 1.

13. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual los compuestos producidos pueden

estar en forma de sus tautómeros, racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas, y opcionalmente de sus sales.

14. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el catalizador metálico se 25 elige del grupo formado por un catalizador de Ni, un catalizador de Pd o un catalizador de Pt.

15. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el catalizador metálico es Pt/C u óxido de platino IV (Pt2).