Proceso para la preparación de inhibidores de la proteasa del VIH.

Un proceso para la preparación de un alcohol bisfuránico de la Fórmula 0:

**Fórmula**

que comprende hacer reaccionar 2,3-dihidrofurano y un glicoaldehído o dímero de glicoaldehído en presencia de uncatalizador de Yb, Pr, Cu, Eu o Sc.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/007564.

Solicitante: GILEAD SCIENCES, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 333 LAKESIDE DRIVE FOSTER CITY CA 94404 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: CRAWFORD, KENNETH, R., POLNIASZEK,RICHARD P, DOWDY,ERIC D, GUTIERREZ,ARNOLD, YU,RICHARD HUNG CHIU.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C327/42 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 327/00 Acidos tiocarboxílicos. › a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono de una estructura carbonada saturada.
  • C07D493/04 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 493/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado. › Sistemas orto-condensados.
  • C07F9/02 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › Compuestos de fósforo.

PDF original: ES-2430557_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Proceso para la preparación de inhibidores de la proteasa del VIH

Campo de la invención La invención se refiere, en general, a procesos para la preparación de compuestos antivirales con propiedades contra la proteasa del VIH. La invención se refiere a los métodos para la preparación de ésteres de aminofosfonatos de sulfonamidas y carbamatos, y productos intermedios de los mismos. La invención también se refiere a los nuevos productos intermedios preparados mediante estos métodos. Los ésteres de aminofosfonatos de sulfonamidas y carbamatos preparados mediante los presentes métodos son inhibidores de la proteasa del VIH, útiles para el tratamiento del síndrome de la inmunodeficiencia humana (SIDA) .

Antecedentes de la invención El SIDA es un importante problema de salud pública en todo el mundo. Aunque los fármacos dirigidos a los virus del VIH se usan ampliamente y han demostrado ser eficaces, la toxicidad y el desarrollo de cepas resistentes han limitado su utilidad. Los métodos de ensayo capaces de determinar la presencia, la ausencia o las cantidades de virus del VIH son de utilidad práctica en la búsqueda de inhibidores, así como en el diagnóstico de la presencia del

VIH.

Un proceso convencional para la preparación de un inhibidor de la proteasa (IP) del VIH de Fórmula I:

es largo, proporciona un rendimiento bajo de aproximadamente el 1 %, su reproducibilidad es variable, necesitando numerosas etapas de purificación cromatográfica, y emplea reactivos no deseables tales como ozono, cianoborohidruro de sodio e hidruro de tributilestaño. El compuesto de la Fórmula I es un inhibidor de la proteasa del VlH que se ha preparado y divulgado en el documento WO2003/090690.

Los métodos para la preparación del alcohol bisfuránico intermedio usado en la síntesis del compuesto de fórmula I han sido descritos por Pezechk (Pezechk, M. et al., Tetrahedron Letters, 1986, 27, 3715.) y Ghosh (Ghosh, A. K. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 2506; Ghosh A. K. et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 3278; Ghosh, A. K: et al., Tetrahedron Letters, 1995, 36, 505) .

El esquema 1 muestra la síntesis de alcohol bisfuránico según Ghosh, A. K. et al., Tetrahedron Letters, 1995, 36, 505) .

Los métodos convencionales requieren múltiples etapas y el uso de reactivos tóxicos. En uno de los métodos (Ghosh, A. K. et al., Tetrahedron Letters, 1995, 36, 505) , se realizó la resolución de una mezcla racémica mediante Se han preparado ésteres de carbonato reactivos a partir de alcohol bisfuránico (1) y carbonato de dipiridilo (Ghosh

A. K. et al., J. Med. Chem., 1996, 39, 3278) , y cloroformiato de p-nitrofenol (X. Chen et al.., Bioorganic and Medicinal 10 Chemistr y Letters, 1996, 6, 2847) . Estos reactivos se acoplan con las parejas de reacción nucleófilas, pero no Existen métodos para la preparación de haloalcoholes quirales derivados de aminoácidos protegidos con N (Albeck,

A. et al., Tetrahedron, 1994, 50, 6333) . Se conocen métodos para la conversión de tales chloroalcoholes en derivados de sulfonamida y carbamato (Malik, A. et al., WO 01/46120A1) . Las halohidrinas también se pueden convertir en epóxido, y se convierten en derivados de sulfonamida y carbamato de una manera similar (documento WO 03/090690) .

La preparación de derivados de carbamato de ácidos aminofosfónicos y la posterior conversión a mono- o diésteres de fosfonato se ha descrito en Yamauchi, K. et al., J. Org. Chem., 1984, 49, 1158; Yamauchi, K. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1986, 765.

Los diésteres de aminoetilfosfonato se pueden preparar mediante un proceso que implica la acilación de un ácido 25 aminofosfónico con acilhaluros o cloroformiato de bencilo (CbzCl) , formándose compuestos de Fórmula VII:

Los compuestos de Fórmula VII se pueden activar y condensar con fenol, formándose un compuesto de Fórmula VIII:

Un compuesto de la Fórmula IX se puede desacilar, formándose un compuesto de aminofosfonato de Fórmula X:

Un compuesto de la Fórmula X se puede asilar en forma de una sal de un ácido orgánico o inorgánico.

El proceso de Ghosh para el alcohol bisfuránico (Ghosh, A. K. et al., J. Org. Chem., 1995, 36, 505) requiere el uso de hidruro de tributilestaño y ozono.

La base libre de un compuesto de Fórmula I es no cristalina e higroscópica y con una estabilidad limitada en disolventes próticos.

Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar síntesis de formas más estables del IP de Fórmula I. También existe 20 la necesidad de desarrollar procesos más eficaces para la síntesis del IP de la Fórmula I.

Resumen de la invención La invención proporciona un proceso para la preparación de un alcohol bisfuránico de la Fórmula 0: 25

que comprende hacer reaccionar 2, 3-dihidrofurano y glicoaldehído o dímero de glicoaldehído en presencia de un catalizador de Yb, Pr, Cu, Eu o Sc.

Descripción detallada de las realizaciones a modo de ejemplo Definiciones A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y expresiones, como se usan en la presente memoria, pretenden tener los siguientes significados:

Cuando en la presente memoria se usan nombres comerciales, los solicitantes pretenden incluir de manera independiente el producto del nombre comercial y el/los ingrediente/s farmacéutico/s activo/s del producto del nombre comercial.

"Grupo protector" se refiere a un resto de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo funcional o las propiedades del compuesto en su conjunto. Los grupos químicos protectores y las estrategias de protección/desprotección son bien conocidos en la técnica. Véanse, por ejemplo, “Protective Groups in Organic Chemistr y ”, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991. Los grupos protectores normalmente se utilizan para enmascarar la reactividad de ciertos grupos funcionales, para potenciar la eficacia de las reacciones químicas deseadas, por ejemplo, formar y romper enlaces químicos de una forma ordenada y planificada. La protección de los grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades físicas además de la reactividad del grupo funcional protegido, tales como la polaridad, la lipofilicidad (hidrofobicidad) y otras propiedades que se pueden medir mediante herramientas analíticas comunes. Los productos intermedios químicamente protegidos pueden ser ellos mismos biológicamente activos o inactivos.

El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponerse sobre la pareja de la imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que se pueden superponer sobre su pareja de imagen especular.

El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero que difieren con respecto a la disposición de los átomos o los grupos en el espacio.

"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros se pueden separar mediante procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía.

"Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.

"Lantánidos" se refiere a los siguientes elementos y a sus iones: La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu.

"Metales de transición" se refiere a los siguientes elementos y a sus iones: Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Nb, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Ag, Cd, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Hg.

Los ligandos que comprenden los catalizadores metálicos pueden ser quirales, aquirales o racémicos.

Esquemas y ejemplos Los aspectos generales de estos métodos a modo de ejemplo se describen más adelante y en los Ejemplos. Cada uno de los productos de los siguientes procesos opcionalmente se separa, aísla y/o purifica antes de su uso en procesos posteriores.

Las reacciones de oxidación y reducción normalmente se llevan a cabo a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente (de aproximadamente 20 ºC) , aunque para las reducciones de hidruros metálicos, con frecuencia, la temperatura se reduce hasta 0 ºC a -100 ºC, los disolventes son generalmente apróticos para las reducciones y pueden ser bien próticos o apróticos para las oxidaciones. Los tiempos de reacción se ajustan para lograr las conversiones deseadas.

Las reacciones de condensación normalmente se llevan a cabo a temperaturas... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un proceso para la preparación de un alcohol bisfuránico de la Fórmula 0:

que comprende hacer reaccionar 2, 3-dihidrofurano y un glicoaldehído o dímero de glicoaldehído en presencia de un catalizador de Yb, Pr, Cu, Eu o Sc.

2. El proceso de la reivindicación 1, donde el catalizador comprende Yb, Pr, Cu, Eu o Sc formando un complejo con donde Ph es fenilo.

3. El proceso de la reivindicación 2, donde el catalizador es Yb (hfc) 3 (+) , Yb (hfc) 3 (-) , Eu (hfc) 3 (+) , Eu (hfc) 3 (-) , Yb (fod) 3 (+) y S-Binaftol, Yb (tfc) 3 (+) , Sc (OTf) 3 y (S) -pybox, y Pr (tfc) 3 (+) donde

donde M representa Yb, Pr, Cu, Eu o Sc.

4. El proceso de la reivindicación 1, donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0 ºC a 100 ºC.

5. El proceso de la reivindicación 1 que se lleva a cabo en presencia de un disolvente.

6. El proceso de la reivindicación 5, donde el disolvente es un disolvente aprótico polar. 15

7. El proceso de la reivindicación 6, donde el disolvente es metil-t-butiléter, diclorometano o una mezcla de los mismos.

8. El proceso de la reivindicación 1 que se lleva a cabo en presencia de 2, 3-dihidrofurano en exceso como 20 disolvente.

9. El proceso de la reivindicación 1, donde el catalizador comprende Se.

10. El proceso de la reivindicación 1, donde el catalizador comprende Yb. 25

11. El proceso de la reivindicación 1, que comprende además:

(i) combinar el alcohol bisfuránico de Fórmula 0 con dicarbonato de disuccinimidilo para formar un compuesto de Fórmula L1:

(ii) combinar el alcohol bisfuránico de Fórmula 0 con carbonato de bis (p-nitro) fenilo o cloroformiato de p

o (iii) combinar el alcohol bisfuránico de Fórmula 0 con carbonato de dipiridilo para formar un compuesto de Fórmula L3:

12. El proceso de la reivindicación 11, que comprende además combinar el compuesto de Fórmula L1, L2 o L3 con un compuesto de Fórmula N:

para formar un compuesto de Fórmula A:

donde Me es metilo.

13. El proceso de la reivindicación 12, que comprende además combinar el compuesto de Fórmula A con un compuesto de Fórmula J:

15. El proceso de la reivindicación 12, donde el compuesto de Fórmula N se prepara mediante la desprotección de 15 un compuesto de Fórmula M:

16. El proceso de la reivindicación 15, donde la desprotección se realiza mediante la combinación del compuesto de Fórmula M con un agente de desprotección que se selecciona de entre ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido bromhídrico.

17. El proceso de la reivindicación 15, donde el compuesto de Fórmula M se prepara mediante la reducción de un

18. El proceso de la reivindicación 17, donde la reducción se realiza mediante la puesta en contacto del compuesto de Fórmula C con un agente reductor que es hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, trisacetoxi-borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triisopropoxi-borohidruro de potasio o hidruro de diisobutil-aluminio.

19. El proceso de la reivindicación 17, donde el compuesto de Fórmula C se prepara mediante la combinación de un

20. El proceso de la reivindicación 19, donde el compuesto de Fórmula F se prepara mediante la combinación de un compuesto de Fórmula E con una amina:

21. El proceso de la reivindicación 20, donde la amina es


 

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