Proceso para la preparación de derivados de pteridina.

Proceso para la preparación de 5-deoxi-L-arabinosa de la fórmula (VI)**Fórmula**

que comprende la oxidación de un ditioacetal de la fórmula (XII) **Fórmula**

en donde n es 0,

1 o 2

para obtener una disulfona de la fórmula (XIII)**Fórmula**

donde n es como se definió anteriormente, y la reacción posterior con una base.

Proceso para la preparación de derivados de pteridina CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con un nuevo proceso para la preparación de Sapropterina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, y con nuevos compuestos intermedios sintéticos de esta.

Antecedentes tecnológicos

La Sapropterina, específicamente (6R)-2-amino-6-[(1R,2S)-1,2-dihidroxipropil]-5,6,7,8-tetrahidro-4(1H) pteridinona, de la fórmula (I), es una versión sintética del diasterómero 6R de la tetrahidrobiopterina (BFL), cofactor de la fenilalanina hidrolasa, la enzima responsable del metabolismo de la fenilalanina.

La estructura tiene tres centros estereogemcos, dos en la cadena lateral aei dimoroxipropiio y el tercero en la conexión entre la cadena lateral y el anillo de la pteridina (C-6).

Para obtener el efecto farmacológico deseado se requiere la configuración absoluta (R) en este centro, ya que el diastererómero 6S puede aún inducir la inactivación de la hidrolasa de fenilalanina, y por lo tanto inhibir los efectos del diastereómero 6R.

La Sapropterina como sal polimorfa del diclorhidrato anhidro, Forma B, actualmente se usa clínicamente para el tratamiento de la hiperfenilalaninemia en pacientes que sufren de una deficiencia de fenilcetonuria o BH4.

La Sapropterina, referida además como Sapropterina-6R, en la presente descripción, se prepara (Esquema 1) mediante hidrogenación catalítica de la biopterina mediada por paladio de la fórmula (II) o de sus derivados cuyas funcionalidades de amina y/o hidroxilo están protegidas por grupos protectores convencionales.

Esquema 1

Pt, H2, in H2 a pH 11

6R-Sapropterina(l)

La reacción de hidrogenación se informó por ejemplo en EP 191335, que establece que la diastereoselectividad de la hidrogenación mejora cuando la reacción se lleva cabo en solución acuosa a pH básico bajo altas presiones de hidrógeno.

Por lo tanto, el problema sintético para la preparación de Sapropterina es obtener L-biopterina de la fórmula (II) a escala industrial con un proceso eficiente, seguro.

La síntesis de L-biopterina a escala industrial actualmente se lleva a cabo comenzando a partir de L-ramnosa de la fórmula (III) (Esquema 2).

Esquema 2

OH OH

OH ÓH

EtSH

HCI, Conc.

L-ramnosa

OH OH

SOzEt

OH OH SOzEt V

OH

NH3 ac.

,CHO 1) PhNHNH2lAcEt/H2

OH OH 2) ACjO, DMAP^,,

5-deoxi-L-arabinosa VI

hidrólisis

L-b¡opter¡na (II)

Esta síntesis implica la transformación de monohidrato de L-ramnosa de la fórmula (III), comercialmente disponible a precios extremadamente bajos, en su dietil ditioacetal (IV) mediante el uso de etanotiol tanto como reactivo como solvente, en presencia de ácido clorhídrico concentrado. El ditioacetal de la fórmula (IV) se oxida después con cualquier oxidante conocido a la disulfona correspondiente de la fórmula (V), la cual se somete después a la degradación de MacDonald- Fischer bajo condiciones básicas, para proporcionar 5-deoxi-L-arabinosa de la fórmula (VI) que contiene las funcionalidades de hidroxilo de la configuración absoluta deseada, en solución acuosa. El azúcar reductor de fórmula (VI) se convierte después a la fenilhidrazona acetilada correspondiente de la fórmula (Vil) primero por tratamiento con fenilhidrazina y después con anhídrido acético. El compuesto de la fórmula (Vil) se condensa después con 6-hidroxi-2,4,5-triaminopirimidina de la fórmula (VIII) o una sal de ésta comercialmente disponible, para dar un aducto, el cual no se aísla, sino que se somete inmediatamente a oxidación para proporcionar biopterina acetilada de la fórmula (IX). La deacetilación básica o ácida del compuesto de la fórmula (IX) produce biopterina de la fórmula (II), la que puede bien aislarse o mantenerse en disolución, para someterse a hidrogenación catalítica, para proporcionar Sapropterina de la fórmula (I), como se informó, por ejemplo, en el Esquema 1 anterior.

El principal problema en el desarrollo de este proceso a escala industrial es la preparación de 5-deoxi-L-arabinosa de la

fórmula (VI), un azúcar reductor no natural, que comienza a partir del dietil ditioacetal de L-ramnosa de la fórmula (IV). La 5- deoxi-L-arabinosa de la fórmula (VI) es de hecho un intermediario clave en la preparación de L-biopterina de la fórmula (II) y por lo tanto de Sapropterina.

El etanotiol usado en esta preparación es un reactivo ampliamente conocido por el enorme problema ambiental que su empleo implica. El etanotiol tiene bajo punto de ebullición (35°C), y debido a su olor desagradable que puede ser percibido aún en unas pocas ppm, actualmente no se usa más a escala industrial, incluso en países no industrializados, sin consciencia medio ambiental.

Los alquitioles de bajo peso molecular, igualmente al etanoetiol, son generalmente tóxicos y debido a la alta volatilidad de los mismos contaminan fácilmente a los operadores y al medio ambiente.

Una posible solución al problema fue aparentemente el proceso descrito en EP 1849793, que describe la preparación del didodecil ditioacetal de L-ramnosa, con un rendimiento de 75%, mediante el uso de dodecanotiol como reactivo. El dodecanotiol tiene de hecho una cadena de alquilo recta de C12, es un líquido barato de alto punto de ebullición, tiene el olor típico del hidrocarburo y no implica problemas medioambientales importantes, contrario a los tioles de cadena corta de bajo punto de ebullición. La reacción anterior ya descrita se repitió, sin embargo, aún cuando los parámetros de reacción tales como temperatura, solvente, y similares se cambiaron, esta siempre proporcionó (Esquema 3) mezclas de dos productos, específicamente el ditioacetal deseado de la fórmula (X) y el tioglicósido de la fórmula (XI) aproximadamente en la misma relación equimolar, los que son difíciles de separar debido a su naturaleza anfifílica. Por lo tanto, el rendimiento del ditioacetal deseado fue siempre menos del 5%. Esta es probablemente la razón por la que dicha solicitud europea se abandonó.

CHO

S(CH2)11CH? HCI conc., dioxano OH OH S(CH2)t1CH3

X

S(CH2)nCH3

HO^ / ^ 'O' Hd

XI

OH

Por lo tanto, a pesar de los esfuerzos llevados a cabo hasta la fecha por mejorar la síntesis de 5-deoxi-L-arabinosa de la fórmula (VI), todavía se necesita de un proceso seguro, eficiente para la preparación de L-biopterina de la fórmula (II) y después de Sapropterina de la fórmula (I), o una sal de ésta, a escala industrial.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Ahora sorprendentemente se encontró un nuevo proceso, que proporciona 5-deoxi-L-arabinosa de la fórmula (VI) a partir de un nuevo ditioacetal de ramnosa de la fórmula (XII), como se define en la presente. El nuevo proceso supera los problemas anteriormente mencionados, por ejemplo, con respecto al dodecanotiol, este definitivamente implica una mejor economía de átomos y no se forman las impurezas de tioglicósido de la fórmula (XI) o los análogos de éste. Además, permite obtener Sapropterina, o una sal de ésta, farmacéuticamente aceptable, con muy altos rendimientos, de manera más segura, eficiente y reproducible sin problemas medioambientales a escala industrial.

Descripción detallada de la invención

Un objetivo de la invención es por lo tanto un proceso para la preparación de 5-deoxi-L-arabinosa de la fórmula (VI).

OH

CHO

OH OH

(VI)

que comprende la conversión de un compuesto de la fórmula (XII)

OH OH

OH OH S^^CH^n (XII)

en donde n es , 1 o 2;

a un compuesto de la fórmula (VI) como se definió anteriormente.

La conversión de ditioacetal de la fórmula (XII) a 5-deoxi-L-arabinosa de la fórmula (VI) se llevó a cabo mediante un proceso que comprende la oxidación de un ditioacetal de la fórmula (XII) para obtener una disulfona de la fórmula (XII).

OH OH

SO

OH OH O^v^fCH^n (XIII)

en la cual n es como se definió anteriormente, y la reacción posterior con una base.

La oxidación de un ditioacetal de la fórmula (XII) puede llevarse a cabo con un agente oxidante, por ejemplo, seleccionado a partir de un perácido orgánico, preferentemente, ácido perbenzoico metacloro, ácido periódico o una sal de estos, por ejemplo peryodato de sodio, un peroxisulfato, por ejemplo K2SO5, oxona,... [Seguir leyendo]

1. Proceso para la preparación de 5-deoxi-L-arabinosa de la fórmula (VI)

OH

CHO

OH OH

(VI)

que comprende la oxidación de un ditioacetal de la fórmula (XII)

OH OH

OH OH S^^(CH2)n

(XII)

en donde n es , 1 o 2

para obtener una disulfona de la fórmula (XIII)

OH OH

so2

OH OH 2S^^(CH2)n (XIII)

donde n es como se definió anteriormente, y la reacción posterior con una base.

2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la oxidación de un ditioacetal de la fórmula (XII) se lleva a cabo con un agente oxidante seleccionado de un perácido orgánico, ácido periódico o una sal de estos, un peroxisulfato, oxona, y peróxido de hidrógeno opcionalmente en presencia de un catalizador de metal, preferentemente tungstato de sodio.

3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la base, que puede ser orgánica o inorgánica, débil o fuerte, es preferentemente una amina o amoniaco.

4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, que además comprende la conversión de 5-deoxi-L-arabinosa de la fórmula (VI), que puede ser aislada o no aislada, en L-biopterina, o una sal de ésta; y, si se desea, su conversión posterior en Sapropterina, o una sal de ésta.

5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, que además comprende preparar una ditioacetal de la fórmula (XII) por un proceso que comprende la reacción de L-ramnosa anhidra o hidratada, con un ditiol de la fórmula (XIV)

HS fCH2)n SH

en el cual n es , 1 o 2, en presencia de un ácido fuerte, y opcionalmente un solvente.

6. Proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el ácido fuerte, que puede ser orgánico o inorgánico, es

preferentemente un ácido mineral.

7. Proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el solvente se selecciona de un solvente aprótico polar,

preferentemente una amida, dimetilsulfóxido o acetonitrilo; un solvente prótico polar, preferentemente agua o un

alcanol de Ci-C5; un éter, preferentemente tetrahidrofurano o dioxano; o una mezcla de dos o más, de preferencia dos o tres, de dichos solventes.

8. Un compuesto de la Fórmula (XII)

OH OH

OH ÓH S. ,(CH,)n

^ (XII)

en donde n es 1 o 2.

9. Un compuesto de la fórmula (XIII)

OH OH

(XIII)

en donde n es , 1 o 2

1. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en donde n es 1.

11. Un proceso para la preparación de L-biopterina o Sapropterina, o una sal de estos, que comprende un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (XII) se obtiene por la reacción de L-ramnosa anhidra o hidratada con un ditiol de la fórmula (XIV)

HS

'(CH2)n SH

(XIV)

en donde n es , 1 o 2, en presencia de un ácido fuerte, y opcionalmente un solvente.