Proceso de preparación de derivados del ácido 1-(2-halobifenil-4-il)-ciclopropanocarboxílico.

Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula general (I) **Fórmula**

en donde

X es un flúor;

y

R representa uno o más átomos de halógeno.

dicho proceso comprendiendo las siguientes etapas;

(i) reaccionar un compuesto de la Fórmula (II)

en donde X es el definido anteriormente y X' se selecciona del grupo que consiste de cloro, bromo, yodo y un grupotriflato (CF3SO3) con un compuesto de la Fórmula (III)

en donde R es el definido anteriormente para formar un compuesto de la Fórmula (IV);

(ii) someter un compuesto de la Fórmula (IV) a una bromación radical para formar un compuesto de la Fórmula (V);

iii) transformar un compuesto de la Fórmula (V) en su correspondiente derivado de nitrilo de la Fórmula (VI);

iv) reaccionar un compuesto de la Fórmula (VI) con 1,2-dibromoetano para formar un compuesto de la Fórmula (VII); e

v) hidrolizar un compuesto de la Fórmula (VII) para obtener un compuesto de la Fórmula (I).

Proceso de preparación de derivados del ácido 1– (2–halobifenil–4–il) –ciclopropanocarboxílico Campo técnico La invención además se relaciona con intermediarios útiles en el proceso.

Antecedentes de la invención La enfermedad de Alzheimer es un desorden neurodegenerativo caracterizado desde un punto de vista histopatológico por la presencia difusa de placas neuríticas extracelulares y perivasculares y madejas intracelulares de neurofibrillas en 15 el parénquima cerebral de los pacientes con Alzheimer.

Las placas neuríticas se componen principalmente de agregados de una proteína con 39–43 residuos de aminoácidos conocida como º–amiloide (ºA) , y, dependen del número de aminoácidos, Aº39, Aº4º, Aº42 y Aº43.

Se han reportado en la materia compuestos que pueden reducir la producción de la isoforma más neurotóxica de la º– amiloide, específicamente la forma que contiene 42 aminoácidos (Aº42) , a través de su interacción con un complejo enzimático macromolecular/multiproteico con actividad aspartil–proteasa, conocida como y–secretasa.

En particular el documento WO 2004/074232 describe los derivados del ácido 1– (2–halobifenil–4–il) – 25 ciclopropanocarboxílico de la Fórmula general (I)

en donde X y R se definen a continuación, capaces de modular la actividad y–secretasa sin afectar otros procesos metabólicos importantes tales como la actividad de las enzimas cicloxigenasa.

La etapa intermedia clave de la preparación de dichos compuestos es la reacción de Suzuki entre un ácido fenilborónico 35 apropiado o un éster de este con un ácido 3, 4–dihalo–ciclopropanocarboxílico.

En el documento WO 2004/074232, el ácido 3, 4–dihalo–ciclopropanocarboxílico se obtiene a partir de 3, 4–dihalo– tolueno el cual se transforma en su correspondiente bromuro de bencilo por bromación radical en tetracloruro de carbono (CCl4) ; el bromuro resultante se transforma en 3, 4–dihalofenilacetonitrilo; este último reacciona con 1, 2

dibromoetano para dar el 3, 4–dihalofenilciclopropanonitrilo correspondiente el cual finalmente se hidroliza al 3, 4–dihalo– ciclopropanocarboxílico deseado.

Sin embargo, el proceso descrito en el documento WO 2004/074232 proporciona un bajo rendimiento total (12–14%) y adolece de severas restricciones para su uso industrial.

Por ejemplo, la etapa de bromación radical da lugar a una cantidad significativa del subproducto bis–halogenado, en 5 detrimento de su rendimiento, e involucra el uso de CCl4 el cual es altamente tóxico, agota la capa de ozono y es un gas con efecto invernadero.

Además, la reacción final de acoplamiento de Suzuki proporciona un rendimiento pobre y el producto resultante es difícil de purificar por cristalización sin pérdida de rendimiento. Por ejemplo, la cromatografía en gel de sílice se ha usado para 10 tal purificación, pero el escalado de la cromatografía en gel de sílice es tedioso y requiere grandes volúmenes de solventes.

Por lo tanto es un objeto de la presente invención proporcionar un proceso para la preparación de derivados del ácido 1– (2–halobifenil–4–il) –ciclopropanocarboxílico de la Fórmula (I) alternativo al descrito en el documento WO 2004/074232 y 15 el cual no tiene todos los inconvenientes mencionados.

El objeto de la presente invención se logra llevando a cabo la reacción de Suzuki como la primera etapa.

Además, se han introducido condiciones diferentes para mejorar el rendimiento de las otras etapas, en particular la etapa 20 de bromación radical.

El proceso de la invención se hace más eficiente, especialmente para la producción a gran escala, proporcionando altos rendimientos de los compuestos de la Fórmula (I) con alta pureza química sin necesidad de una etapa de purificación por cromatografía.

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Sumario de la invención

El objeto de la presente invención es un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula general (I) o sales de este en donde X es un flúor;

R representa uno o más átomos de halógeno, preferentemente cloro;

dicho proceso comprendiendo las siguientes etapas de acuerdo con el Esquema 1:

(i) reaccionar un compuesto de la Fórmula (II) en donde X es el definido anteriormente y X' es cloro, bromo, yodo o un grupo triflato (CF3SO3) con un compuesto de la Fórmula (III) en donde R es el definido anteriormente para formar un compuesto de la Fórmula (IV) ;

(ii) someter un compuesto de la Fórmula (IV) a una bromación radical para formar un compuesto de la Fórmula (V) ;

iii) transformar un compuesto de la Fórmula (V) en su correspondiente derivado de nitrilo de la Fórmula (VI) ; iv) reaccionar un compuesto de la Fórmula (VI) con 1, 2–dibromoetano para formar un compuesto de la Fórmula (VII) ; y 50 v) hidrolizar un compuesto de la Fórmula (VII) para obtener el compuesto de la Fórmula (I) . 2

Ventajosamente la bromación radical se lleva a cabo con N–bromosuccinimida (NBS) en presencia de una cantidad catalítica de peróxido de benzoilo [PhCOO) 2] y acetonitrilo como solvente.

La invención se dirige también al Compuesto (VII) , el cual se ha obtenido como un intermediario estable de la reacción 5 descrita anteriormente.

La invención se dirige además a un proceso para preparar una composición farmacéutica, dicho proceso comprendiendo las Etapas (i) — (v) y una Etapa (vi) adicional que comprende la mezcla de uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente.

Definiciones Los términos usados en la descripción tienen los siguientes significados.

"Átomos de halógeno" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo.

"Alquilo" significa alquilo Cj–C4 de cadena lineal o ramificada tales como metilo, etilo, n–propilo, isopropilo, n–butilo, isobutilo, sec–butilo, terc–butilo.

"Alquenilo" significa alquenilo C2–C6 de cadena lineal o ramificada, tales como vinilo, 1–propenilo, 2–propenilo, 1– butenilo, isobutenilo, o hexenilo y pentenilo lineal o ramificado. El término "alquinilo" se debe interpretar de una manera análoga.

"Cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo cíclico no aromático que contiene de 3 a 8 átomos de carbono. Los 25 ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

"Heterocíclicos saturados" significa un grupo heterocíclico saturado que tiene al menos 4 átomos de carbono y al menos un heteroátomo, preferentemente de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos incluyen piperidilo o tetrahidrofurilo.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula general (I) de acuerdo con el Esquema 1

en donde X y R son los definidos anteriormente.

ESQUEMA 1

En la primera etapa (Etapa i) , un compuesto que tiene la Fórmula (II) , en donde X es un átomo de halógeno, preferentemente flúor y X' se selecciona del grupo que consiste de cloro, bromo, yodo y un grupo CF3SO3 (triflato) , reacciona con un ácido fenil borónico de la Fórmula (III) en donde R representa uno o más átomos de halógeno, preferentemente cloro.

Los compuestos de la Fórmula (II) y (III) están disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con los métodos bien conocidos por un experto en la materia.

Preferentemente la reacción, conocida como reacción de Suzuki o reacción de Miyaura–Suzuki, se lleva a cabo usando 4–bromo–3–fluoro–tolueno como el compuesto de la Fórmula (II) y ácido 3, 4–dicloro–fenilborónico como el compuesto 15 de la Fórmula (III) .

Dicha reacción, la cual depende de un catalizador de paladio, se puede además llevar a cabo usando alquil ésteres borónicos en lugar de ácido borónico.

Ventajosamente puede usarse como catalizador cualquier catalizador de paladio tales como tetrakis (trifenilfosfina) paladio [Pd (PPh) 3], paladio sobre carbón activado también conocido como Paladio... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para preparar un compuesto de la Fórmula general (I)

en donde X es un flúor; y R representa uno o más átomos de halógeno.

dicho proceso comprendiendo las siguientes etapas; 15 (i) reaccionar un compuesto de la Fórmula (II)

en donde X es el definido anteriormente y X' se selecciona del grupo que consiste de cloro, bromo, yodo y un grupo 20triflato (CF3SO3) con un compuesto de la Fórmula (III)

en donde R es el definido anteriormente para formar un compuesto de la Fórmula (IV) ;

(ii) someter un compuesto de la Fórmula (IV) a una bromación radical para formar un compuesto de la Fórmula (V) ;

v) hidrolizar un compuesto de la Fórmula (VII) para obtener un compuesto de la Fórmula (I) .

2. El proceso reivindicado en la Reivindicación 1, que comprende además las etapas de aislar y cristalizar el compuesto de la Fórmula (I) .

3. El proceso de acuerdo con la Reivindicación 2, en donde la cristalización se lleva a cabo usando una mezcla de n– 15 heptano y alcohol isopropílico.

4. El proceso reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la Etapa (i) se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio seleccionado del grupo que consiste de tetrakis (trifenilfosfina) paladio, paladio sobre carbón activado, y paladio sobre alúmina.

5. El proceso reivindicado en la Reivindicación 4, en donde el catalizador de paladio es paladio sobre carbón activado.

6. El proceso reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la Etapa (ii) se lleva a cabo con N–bromosuccinimida en presencia de una cantidad catalítica de peróxido de benzoilo usando acetonitrilo como solvente.

7. El proceso reivindicado en la Reivindicación 1, en donde el átomo de halógeno es cloro.

8. El proceso reivindicado en la Reivindicación 7, en donde el compuesto de la Fórmula (I) es ácido 1– (3', 4'–dicloro–2– fluoro[1, 1‘–bifenil]–4–il) –ciclopropanocarboxílico.

9. El proceso reivindicado en la Reivindicación 8 que comprende las siguientes etapas:

(i) reaccionar 4–bromo–3–fluoro–tolueno con ácido 3, 4–diclorofenilborónico para formar 3', 4'–dicloro–2–fluoro–4– bromometil–bifenilo;

(ii) someter 3’, 4'–dicloro–2–fluoro–4–bromometil–bifenilo a bromación radical para formar 3’, 4'–dicloro–2–fluoro–4– bromometil–bifenilo;

iii) transformar 3', 4'–dicloro–2–fluoro–4–bromometil–bifenilo en el 3', 4'–dicloro–2–fluoro–4–cianometil–bifenilo correspondiente;

iv) reaccionar 3', 4'–dicloro–2–fluoro–4–cianometil–bifenilo con 1, 2–dibromoetano para formar 1– (3’, 4'–dicloro–2– 5 fluoro[1, 1’–bifenil]–4–il) –ciclopropanonitrilo; e v) hidrolizar 1– (3', 4'–dicloro–2–fluoro[1, 1’–bifenil]–4–il) –ciclopropanonitrilo para obtener ácido 1– (3', 4'–dicloro–2– fluoro[1, 1’–bifenil]–4–il) –ciclopropanocarboxílico.

10. El proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende las Etapas (i) – (v) de la Reivindicación 1 y una Etapa (vi) adicional que comprende la mezcla de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.